单次多目标连续Theta-Burst刺激对原发性震颤的急性效应：一项随机对照试验

《NeuroImage: Clinical》：Acute effects of a single session of multitarget continuous Theta-Burst stimulation for essential Tremor: A Randomized, Sham-Controlled trial

单次双侧初级运动皮层和小脑多目标持续性θ爆发刺激（cTBS）显著改善essential tremor（ET）患者急性震颤症状，机制涉及左半球内源性皮质激活（ICF）降低及右半球短间隔皮质抑制（SICI）增强，且安全性良好。

　　
该研究由四川大学华西医院神经内科团队主导，旨在评估单次多靶点持续theta burst刺激（cTBS）对原发性震颤（ET）患者的安全性和急性疗效。研究采用随机双盲对照设计，将60名确诊ET患者分为cTBS组（30人）和对照组（30人），分别接受真刺激和假刺激治疗。结果显示，cTBS组在干预后0、10、45分钟均表现出显著震颤改善，其总震颤评分（FMT-TRS）在治疗后10分钟达到最大降幅，且部分A（基础动作震颤）和B（特定动作震颤）评分持续保持优势。临床评估显示，cTBS组在改善幅度（CGI-I评分）和疗效指数（EI评分）方面均优于对照组。

神经生理学数据显示，cTBS组左半球ICF（12ms间期皮质内 facilitation）显著降低（p=0.015），而右半球SICI（2ms间期皮质内 inhibition）亦呈现统计学差异（p=0.031）。值得注意的是，震颤改善程度与左半球ICF的降低幅度呈现显著负相关（r=-0.488至-0.688，p<0.001），提示抑制性神经机制可能在该治疗中起关键作用。此外，fNIRS检测发现cTBS组部分脑区氧合血红蛋白浓度变化虽未达显著水平，但结合TMS数据可推测cTBS通过调节皮质-小脑-丘脑-皮质（CTC）网络功能连接，可能影响中枢神经系统的振荡模式。

在安全性方面，两组均未出现严重不良反应，共报告9例轻微事件（如头痛、头皮麻木等），且两组发生率无统计学差异（p=1.000）。该结果为ET的非侵入性治疗提供了新思路，特别对药物难治性病例具有潜在临床价值。

机制探讨方面，研究团队结合现有文献提出多靶点刺激的协同效应：1）初级运动皮层（M1）的抑制可能通过调节皮质脊髓兴奋性，直接影响震颤的发放；2）小脑的激活可能通过增强顶叶-基底节环路抑制异常运动；3）双半球同步刺激可打破小脑-皮质间的异常振荡耦合。该假说得到部分数据支持，如治疗后左半球ICF降低与震颤改善的相关性（r=-0.611），以及右半球SICI增强的趋势（p=0.078）。

该研究的创新点在于首次将M1和小脑作为双靶点进行联合刺激，突破了既往单靶点刺激的研究局限。临床数据显示，震颤改善在治疗后10分钟达到峰值（总评分降低5.9分），且ULKT（上肢运动震颤）和ALKT（全身运动震颤）评分降幅最大（均达3.9分）。这些发现与既往关于cTBS单靶点刺激的研究形成互补，例如Chuang等（2014）在小脑单靶点刺激中观察到震颤改善，而Hellriegel等（2012）在M1单靶点刺激中同样获得阳性结果。

在方法学上，研究团队采用多维度评估体系：1）使用标准化的FMT-TRS量表（含三个子量表）进行量化评估；2）结合fNIRS实时监测脑血流动力学变化；3）通过TMS测定皮质兴奋性和抑制性指标。这种综合评估方法既保证了数据客观性，又避免了单一指标可能存在的偏倚。值得注意的是，研究特别设计了双盲对照方案，并通过χ2检验验证了盲法的有效性（p=0.350），这为结果的可信度提供了重要保障。

讨论部分指出，现有研究结果的差异可能与刺激参数（如靶点选择、刺激强度、脉冲序列）的标准化不足有关。例如，既往研究多采用单靶点刺激，而本研究的双靶点设计可能通过同步调节不同脑区的功能连接，产生更优的协同效应。此外，研究首次揭示了震颤改善与左半球皮质内 facilitation降低的显著相关性（r=-0.611，p<0.001），这为未来研究提供了新的切入点。

局限性分析中，研究团队坦诚存在多方面不足：1）样本量较小（n=30/组），且为单中心研究，外部效度有待验证；2）震颤评估量表（FMT-TRS）仍存在主观性，需结合客观测量设备（如加速度计）进一步验证；3）刺激顺序未随机化（固定顺序为右M1→左M1→右小脑→左小脑），可能引入累积效应干扰结果解读；4）未检测长期疗效，建议后续研究延长随访周期至3-6个月；5）fNIRS spatial resolution限制了对小脑深层结构的监测精度，未来可结合高密度EEG或fMRI进行多模态验证。

在技术改进方面，研究团队提出三点建议：1）采用个体化刺激参数（如基于静息MEPs的阈值计算）；2）引入实时神经反馈调节刺激参数，如根据fNIRS数据动态调整刺激强度；3）开发联合刺激模式，如将cTBS与经颅磁刺激（rTMS）序贯应用，以增强疗效。

临床意义方面，该研究为ET提供了非侵入性、短时高效的治疗方案。对于药物难治性病例，单次cTBS治疗即可获得显著改善，且安全性良好。经济性评估显示，单次治疗成本约为DBS的1/20，具有显著应用价值。但需注意，震颤改善的持续时间较短（最长45分钟），未来研究需探索周期性治疗（如每周1次，持续3个月）的长期疗效。

在机制探索层面，研究团队提出"双阶段调节假说"：急性期（<45分钟）主要依赖皮质抑制性网络的重塑（如SICI增强、ICF降低），而慢性期（>1个月）可能通过小脑-基底节环路重构实现持久疗效。这一假说得到电生理数据支持：左半球ICF降低（p=0.015）与震颤改善呈显著负相关，提示皮质兴奋性抑制是急性效应的核心机制。

值得注意的是，该研究首次观察到右半球SICI增强的趋势（p=0.078），尽管未达统计学显著水平，但结合现有文献中关于ET患者基底节-丘脑-皮质环路过度激活的理论，推测可能通过增强抑制性环路（如丘脑-皮质抑制）间接调节震颤。这一发现为理解cTBS的跨脑区调节机制提供了新证据。

未来研究方向建议：1）开展多中心、大样本（n≥100/组）的II期临床试验；2）建立个体化刺激参数模型，结合fNIRS实时反馈调节刺激强度；3）比较单靶点（仅M1或仅小脑）与双靶点刺激的疗效差异；4）探索cTBS联合药物治疗的协同效应；5）开发可穿戴式cTBS设备，实现家庭化治疗。这些改进将有助于推动该技术从基础研究向临床应用转化。

总之，该研究在机制探索、方法学创新和临床应用价值方面均取得重要进展。其多靶点刺激策略不仅有效改善震颤症状，更为ET的神经调控治疗提供了新的理论框架和实践指南。尽管存在样本量小、随访时间短等局限性，但研究为非侵入性神经调控治疗ET提供了高质量的证据支持，具有显著的学术价值和临床转化潜力。