活菌制剂OL-1增强既往感染人群抗SARS-CoV-2免疫力的三重盲法随机对照试验研究

《Infection》：Live microbials to boost Anti-SARS-CoV-2 immunity clinical trial (Live BASIC trial): a triple-blind randomized controlled trial

本刊推荐：针对免疫力衰减与疫苗犹豫背景下COVID-19持续流行的难题，研究人员开展了一项三重盲法随机对照试验，探讨含交叉反应抗原（CRAGs）的活菌联合制剂（OL-1）对未接种疫苗的既往SARS-CoV-2感染成人的免疫增强作用。结果显示标准剂量OL-1组在第42天血浆抗SARS-CoV-2 IgG滴度较安慰剂组显著提升1.9倍（p=0.02），且安全性良好。该研究为微生物-免疫轴调控提供了新思路，为开发非疫苗类免疫增强策略奠定基础。

　　

当全球仍在与COVID-19疫情的余波抗争时，一个棘手的难题逐渐浮现：无论是自然感染还是疫苗接种所产生的免疫力，都会随时间推移而衰减。更令人担忧的是，疫苗犹豫现象日益普遍，新的病毒变异株不断出现，部分感染者还遭受着长期新冠（long Covid）的困扰。尽管疫苗安全有效，但寻找额外的保护手段已成为迫切需求。

在此背景下，科学家将目光投向了人体内最亲密的伙伴——微生物。既往研究表明，特定益生菌可通过竞争病原体、强化肠道屏障和调节宿主免疫等多种机制防治感染性疾病。那么，能否利用益生菌来增强人体对SARS-CoV-2的防御能力呢？一篇发表在《Infection》杂志上的研究为此提供了新的线索。

该研究的灵感源于一项有趣的发现：某些细菌表面存在与SARS-CoV-2成分相似的交叉反应抗原（CRAGs）。就像一把钥匙能开两把锁，这些抗原可能训练免疫系统识别新冠病毒，从而起到类似“模拟演习”的效果。在前期实验中，含有五种特定菌株的活菌联合制剂OL-1在动物模型中显著降低了病毒载量，并在人类免疫细胞中诱发了抗病毒反应。这促使研究团队开展了一项严谨的临床试验——Live BASIC试验，旨在验证OL-1是否能增强既往感染者的抗病毒免疫力。

为了回答这个科学问题，研究人员采用了几项关键技术方法。他们设计了一项完全去中心化的三重盲法随机对照试验，通过线上平台招募了52名未接种疫苗但既往感染SARS-CoV-2的成年人。参与者被随机分为三组，分别接受21天的标准剂量OL-1、高剂量OL-1或安慰剂。研究通过家庭访视收集血液、鼻洗液和唾液标本，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆抗SARS-CoV-2 IgG和IgA抗体水平，通过刺激外周血单核细胞（PBMCs）并检测干扰素γ（IFNγ）释放来评估细胞免疫反应，同时监测不良事件和新发感染情况。

疗效结果

研究发现，虽然在第21天的主要终点时各组间抗体水平无显著差异，但到第42天时，标准剂量OL-1组显示出显著优势。与安慰剂组相比，该组血浆抗SARS-CoV-2 IgG滴度平均增加了0.35个对数单位，相当于相对提高了1.9倍。这一差异具有统计学意义（p=0.02）。有趣的是，高剂量组并未观察到类似效果，提示可能存在非线性剂量效应关系。

在细胞免疫方面，标准剂量组在受到CD4⁺特异性CRAG肽段、SARS-CoV-2肽段和TLR7配体刺激后，IFNγ释放呈现轻微数值上升，但仅TLR7配体刺激后的变化达到统计学显著水平。黏膜免疫评估显示，仅个别鼻洗液样本检测到IgA抗体。此外，研究期间未发现新的SARS-CoV-2感染病例。

安全性结果

OL-1整体耐受性良好。大多数不良事件为轻度，主要表现为胃肠道症状（如腹痛、腹泻）和头痛。值得注意的是，头痛在OL-1接受者中更为常见（38% vs 6%）。未发生严重不良事件，生命体征保持稳定。

结论与讨论

这项开创性研究表明，为期三周的标准剂量OL-1干预可轻微提升既往感染者的抗SARS-CoV-2抗体水平，且安全性可控。尽管免疫增强幅度有限，但在免疫力衰减与疫苗犹豫并存的背景下，这种非疫苗策略仍具有重要探索价值。

结果的解读需谨慎。为何高剂量无效？为何免疫增强在停药21天后才显现？这些谜题可能源于研究的样本量限制，或暗示了复杂的生物学机制。年龄分布的偶然失衡（标准剂量组更年轻）也可能对结果产生潜在影响。

从更广阔的视角看，该研究为“微生物-免疫”轴调控提供了概念验证。虽然其临床意义尚不明确——抗体的小幅升高是否能转化为真实的感染预防效果仍需更大规模研究验证，但无疑为后续探索指明了方向。未来研究应扩大人群范围，纳入已接种疫苗者及高风险人群，并深入探讨OL-1的作用机制。

正如研究人员所强调，在抗击COVID-19的武器库中，我们需要的可能是“组合拳”而非“单一银弹”。OL-1这类活菌制剂或许将来能成为疫苗的有益补充，特别适用于疫苗反应不佳或免疫力低下的人群。随着对微生物组与免疫系统对话机制的深入了解，我们有望开启感染预防与免疫调节的新篇章。