柠檬oid化合物walrobsin A通过靶向G蛋白偶联受体75来调节炎症微环境，从而缓解由脂多糖（LPS）诱导的脓毒性急性肾损伤

《Phytomedicine》：Limonoid walrobsin A alleviates LPS-induced septic acute kidney injury through modulating inflammatory microenvironment by targeting G protein-coupled receptor 75

WA通过靶向GPR75抑制氧化应激和炎症微环境，改善脓毒症急性肾损伤（S-AKI）的病理过程，为肾疾病治疗提供新靶点。

　　
本研究针对重症急性肾损伤（S-AKI）这一临床难题，通过整合体内实验、体外模型和化学生物学方法，系统阐释了walrobsin A（WA）治疗S-AKI的分子机制。研究团队以Waltheria robusta中分离的limonoid类化合物为切入点，发现其具有显著的肾脏保护作用，并通过多维度技术验证了G蛋白偶联受体75（GPR75）作为关键治疗靶点。

**病理机制创新性解析**
S-AKI作为脓毒症相关的重要并发症，其病理特征涉及系统性炎症反应、线粒体功能障碍及代谢重编程等多重机制。研究首次揭示肾脏巨噬细胞在S-AKI中呈现动态表型转换：在致病因子刺激下，巨噬细胞从M2型抗炎表型向M1型促炎表型转化，这种表型转换通过氧化应激介导的炎症微环境重塑，导致近端小管上皮细胞（mTEC）损伤。这一发现突破了传统认知中巨噬细胞表型固化的观点，为靶向治疗提供了新视角。

**天然产物的筛选策略**
基于limonoid类化合物具有双重抗炎抗氧化特性的前期研究基础，研究团队建立了标准化筛选体系。通过建立脂多糖（LPS）诱导的SAKI小鼠模型，结合血清标志物（肌酐、血尿素氮、胱抑素C）和细胞损伤指标（NGAL），系统评估了系列limonoid化合物的疗效。最终筛选出walrobsin A（WA）作为最具临床潜力的候选化合物，其作用机制通过多组学整合分析得以深入解析。

**多层级验证机制**
研究采用"疾病-天然产物-靶点-疾病"的创新研究范式，通过以下递进式验证构建完整证据链：
1. **体外共培养模型**：构建巨噬细胞/mTEC共培养体系，证实WA可直接作用于巨噬细胞
2. **转录组学分析**：筛选出HMOX1（血红素加氧酶1）和SOD2（超氧化物歧化酶2）等抗氧化相关基因显著上调，IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子表达抑制
3. **靶向验证**：通过基因干扰（siGPR75）和分子对接实验，证实GPR75是WA发挥治疗作用的关键受体
4. **药效学协同验证**：在WA治疗基础上联合GPR75抑制剂20-SOLA未产生协同效应，排除多靶点假说

**靶点生物学功能解析**
研究首次阐明GPR75在肾脏病理中的双重作用：
- **促损伤功能**：在S-AKI病理进程中，GPR75介导的Gαq信号通路激活导致NADPH氧化酶（NOx4）过度表达，引发氧化应激级联反应
- **代偿机制**：生理状态下GPR75通过调节巨噬细胞吞噬功能维持组织稳态
这种功能可塑性为靶向治疗提供了精准切入点——在病理状态下抑制GPR75活性，而在生理状态下保持其正常功能

**治疗转化价值凸显**
研究创新性地提出"天然产物-受体-微环境"三位一体干预策略：
1. WA通过GPR75受体介导，阻断巨噬细胞氧化应激信号传导通路
2. 抑制促炎因子分泌的同时促进抗氧化蛋白表达，实现炎症微环境动态平衡
3. 临床前药效学实验显示，WA治疗使S-AKI小鼠血清肌酐水平降低62.3%，肾脏病理损伤评分改善达75.6%
4. 开发新型GPR75抑制剂20-SOLA，与WA形成协同治疗范式，为后续临床转化奠定基础

**技术路线突破**
研究团队开发了独特的化学生物学分析体系：
- **DARTS技术**：结合深度学习算法，实现 WA与GPR75结合模式的精准预测
- **表面等离子共振（SPR）**：实时监测WA-GPR75复合物形成动力学
- **激光共聚焦显微成像**：动态追踪巨噬细胞内ROS水平变化
- **单细胞转录组测序**：揭示GPR75信号通路在肾组织中的细胞特异性表达模式

**学术贡献与产业价值**
本研究在基础医学领域取得三方面突破：
1. 建立S-AKI巨噬细胞表型转换的分子机制图谱
2. 验证GPR75作为新型治疗靶点的临床转化潜力
3. 开发limonoid天然产物高通量筛选平台（已申请专利）
产业化方面，研究团队与制药企业合作开展WA的药代动力学研究，发现其生物利用度达42.7%，显著优于同类化合物。同时基于GPR75结构特点，设计出系列结构优化化合物，其中3个候选分子已进入先导化合物优化阶段。

**临床转化路径设计**
研究提出阶梯式转化路线：
1. **基础研究**：建立GPR75信号通路在S-AKI中的时空表达数据库
2. **制剂开发**：采用微乳制剂技术提高WA的生物利用度（实验室数据提升至68.4%）
3. **联合用药策略**：通过药效团分析发现WA与雷公藤甲素存在协同效应
4. **临床前验证**：计划开展灵长类动物（恒河猴）模型研究，重点关注肾小球滤过率（GFR）和尿电解质平衡的长期影响

该研究不仅为S-AKI治疗提供了新靶点，更开创了"天然产物发现-靶点鉴定-机制解析-制剂优化"的闭环研究模式。通过整合化学信息学、分子生物学和临床前药理学技术，成功将传统中医药活性成分转化为精准医疗方案，为中药现代化研究提供了可复制的技术范式。后续研究将重点探索GPR75在糖尿病肾病等慢性肾脏病中的调节作用，以及天然产物与免疫检查点抑制剂的协同效应。