无需分割的突破：基于全脑MRI的儿童低级别胶质瘤BRAF状态无创评估新方法

《Communications Medicine》：Segmentation-free pretherapeutic assessment of BRAF-status in pediatric low-grade gliomas

本研究针对儿童低级别胶质瘤(pLGG)BRAF状态评估依赖有创活检或人工分割肿瘤区域的问题，开发了一种基于全脑FLAIR MRI序列的无分割机器学习分类管道。研究人员通过比较三种深度学习架构（TransBTS、MedNeXt和MedicalNet）的分割性能，并创新性地采用分割预训练策略，将肿瘤区域信息嵌入模型。结果显示，MedNeXt分割模型表现最佳（平均Dice得分0.555），而无需分割的预训练分类模型AUC达0.779，与基于分割的基线模型（0.756）无显著差异。该方法为难以活检的pLGG患者提供了安全、可靠的非侵入性分子分型方案。

　　

在儿童脑肿瘤的诊疗领域，一场静悄悄的革命正在发生。儿童低级别胶质瘤(pediatric low-grade gliomas, pLGG)作为最常见的儿童中枢神经系统肿瘤，约占所有病例的40%。这些肿瘤虽然生长缓慢，却可能出现在大脑的任何角落，形态各异，给诊断和治疗带来巨大挑战。近年来，科学家们发现大多数pLGG都由MAPK信号通路中的特定基因突变驱动，尤其是BRAF基因的融合（KIAA1549::BRAF）或点突变（BRAF p.V600E）。了解肿瘤的BRAF状态如同掌握了治疗的钥匙，对预后判断和治疗方案选择至关重要。

然而，获取这把钥匙的传统方法——手术活检，不仅具有风险，还存在诸多限制。约三分之一患者的肿瘤位于手术难以触及的部位，使得组织取样变得不可能或不安全。即便是可行的活检，也存在取样不足、费用高昂以及并发症风险（永久性并发症0.7%，暂时性并发症5.8%）等问题。面对这些困境，医学界迫切需要一种安全、准确的非侵入性替代方案。

机器学习技术的兴起为这一难题带来了曙光。先前的研究表明，基于MRI的机器学习模型能够预测pLGG的BRAF状态，但这些方法严重依赖人工勾画的肿瘤区域。人工分割存在明显的观察者内和观察者间变异问题，而自动分割模型又难以在所有病例中保持一致准确性，特别是对于形状不规则或位置特殊的肿瘤。这种对分割的依赖成为了技术临床应用的主要瓶颈。

多伦多病童医院的研究团队在《Communications Medicine》上发表了一项创新性研究，提出了一种彻底摆脱分割依赖的BRAF状态评估管道。他们收集了1999年至2023年间455名pLGG患者的分子特征数据和全脑FLAIR（Fluid-Attenuated Inversion Recovery，液体衰减反转恢复）MRI序列。FLAIR序列被选为主要成像序列，因为它对脑肿瘤检测最为敏感，能清晰显示肿瘤及周围区域，对软脑膜播散和非强化病变尤为敏感。

研究团队首先评估了三种先进深度学习架构在pLGG分割任务上的表现：基于CNN（Convolutional Neural Network，卷积神经网络）的MedicalNet、CNN-Transformer混合模型TransBTS以及基于ConvNeXt的MedNeXt。这些架构经过调整，确保参数量相近（约40万），以便公平比较。随后，他们将表现最佳的架构重新配置用于分类任务，移除了解码器，在编码器顶部添加了具有三个输出（对应BRAF融合、BRAF突变和非BRAF改变）的全连接层。

研究的关键创新在于预训练策略的设计。模型同时学习三个相关任务：肿瘤分割、位置识别（幕上或幕下）和放射组学特征值预测。这种多任务预训练使模型获得了对肿瘤区域的理解，而无需在最终分类中实际使用分割结果。此外，团队还测试了从成人脑肿瘤分割（BraTS）数据集的迁移学习效果，并建立了基于半自动全肿瘤体积分割的基线模型作为对比。

主要技术方法

研究基于455例来自病童医院的pLGG患者队列，采用全脑FLAIR MRI序列作为主要输入。关键技术包括：评估三种深度学习架构（MedicalNet、TransBTS、MedNeXt）的肿瘤分割性能；设计无需分割的BRAF状态分类管道；创新性多任务预训练策略（结合分割、位置识别和放射组学特征预测）；采用25次分层分割的交叉验证策略；使用校正重采样t检验进行统计比较。

分割结果

MedNeXt分割模型表现最佳，平均Dice得分为0.555（95%置信区间[0.529, 0.574]），显著优于MedicalNet（0.516，p=0.045）和TransBTS（0.449，p=0.00014）。这一结果证实现代架构如MedNeXt结合了CNN的归纳偏置和Transformer的长程依赖捕获能力，更适合pLGG分割任务。然而，某些病例的分割效果仍不理想，说明自动分割作为分类输入仍不够可靠。

分类结果

随机初始化的全脑FLAIR MRI分类模型平均AUC为0.747，与基于分割的基线模型（0.756）无显著差异（p=0.342）。经过多任务预训练后，模型性能提升至0.779（p=0.0466），成为最佳分类器。详细分析显示，模型对BRAF融合的识别能力最强（AUC 0.867，精确度74.6%，召回率74.7%），但区分BRAF突变和非BRAF改变肿瘤存在困难。混淆矩阵表明，模型常将非BRAF改变肿瘤误判为BRAF突变。

迁移学习效果

与预期相反，从BraTS数据集的迁移学习并未显著改善分割（Dice 0.539 vs 0.555，p=0.180）或分类（AUC 0.725 vs 0.747，p=0.215）性能。研究者认为这可能源于成人与儿童脑肿瘤的显著差异导致的域偏移问题。

研究结论与意义

这项研究首次实现了完全不依赖肿瘤分割的pLGG分子状态评估管道。通过创新的预训练策略，模型在训练阶段利用分割衍生信息，而部署时仅需全脑FLAIR MRI序列即可完成BRAF状态预测。尤为重要的是，该方法对最常见的BRAF融合变异表现出高度识别能力，为临床应用中区分BRAF融合与其他亚型提供了实用工具。

研究的成功标志着pLGG分子分型方法的重大进步。对于手术难以触及的肿瘤患者，这一无创技术提供了获取关键分子信息的替代途径；即使活检可行的情况下，也能降低风险与成本。此外，该方法的核心思想——通过预训练嵌入特定领域知识而非直接使用不可靠的中间结果，可扩展至其他肿瘤类型和医学影像分析任务。

尽管模型在区分BRAF突变和非BRAF改变肿瘤方面仍有提升空间，但当前形式已具备临床转化潜力，特别是作为BRAF融合的二元分类器。随着数据扩充和不确定性量化技术的引入，未来有望实现更精确的三分类预测。这项技术不仅为pLGG精准医疗开辟了新途径，也为医学人工智能如何巧妙处理不完美中间结果提供了重要范例。