STAMBPL1 通过去泛素化 IQGAP1 来促进胃癌的进展，从而激活 JAK2/STAT3 通路

《Journal of Gastroenterology》：STAMBPL1 promotes the progression of gastric cancer via deubiquitinating IQGAP1 to activate the JAK2/STAT3 pathway

胃癌中STAMBPL1通过稳定IQGAP1激活JAK2/STAT3通路促进恶性进展，AG490可抑制该通路。

　　

摘要

背景

胃癌（GC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，治疗选择有限，临床预后较差。泛素-蛋白酶体系统的异常调节通过破坏蛋白质稳态和信号转导促进肿瘤发生。STAMBPL1是一种属于JAMM家族的去泛素化酶（DUB），与多种癌症有关，但在胃癌中的作用机制尚未得到充分研究，其对该疾病进展的机制相关性值得进一步探讨。

方法

通过转录组分析和临床样本分析来评估STAMBPL1在胃癌中的表达及其预后意义。利用体外实验、患者来源的类器官和多种小鼠模型来评估其功能效应。机制研究包括质谱分析、共免疫沉淀、泛素化检测、定点突变以及下游信号通路的药理学阻断。

结果

STAMBPL1在胃癌组织中显著过表达，并与晚期T分期、远处转移、较高的临床分期和不良预后密切相关。功能上，STAMBPL1在体外促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并在体内驱动皮下肿瘤生长、腹膜播散和肺转移。机制上，STAMBPL1直接结合IQ结构域的GTP酶激活蛋白1（IQGAP1），特异性催化去除IQGAP1第1368位赖氨酸残基上的K48和K63连接的泛素链，从而稳定IQGAP1蛋白水平。稳定的IQGAP1随后激活JAK2/STAT3信号通路，促进胃癌的恶性进展。值得注意的是，使用AG490药理学阻断JAK2显著抑制了肿瘤进展，并消除了STAMBPL1/IQGAP1的致癌效应，这突显了该信号通路的功能依赖性。

结论

这些发现表明STAMBPL1是一种新的致癌性去泛素化酶，通过稳定IQGAP1并激活JAK2/STAT3信号通路来促进胃癌进展，为胃癌的治疗提供了潜在靶点。

图形摘要

STAMBPL1/IQGAP1/JAK2/STAT3通路促进胃癌进展的示意图。

背景

胃癌（GC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，治疗选择有限，临床预后较差。泛素-蛋白酶体系统的异常调节通过破坏蛋白质稳态和信号转导促进肿瘤发生。STAMBPL1是一种属于JAMM家族的去泛素化酶（DUB），与多种癌症有关，但在胃癌中的作用机制尚未得到充分研究，其对该疾病进展的机制相关性值得进一步探讨。

方法

通过转录组分析和临床样本分析来评估STAMBPL1在胃癌中的表达及其预后意义。利用体外实验、患者来源的类器官和多种小鼠模型来评估其功能效应。机制研究包括质谱分析、共免疫沉淀、泛素化检测、定点突变以及下游信号通路的药理学阻断。

结果

STAMBPL1在胃癌组织中显著过表达，并与晚期T分期、远处转移、较高的临床分期和不良预后密切相关。功能上，STAMBPL1在体外促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并在体内驱动皮下肿瘤生长、腹膜播散和肺转移。机制上，STAMBPL1直接结合IQ结构域的GTP酶激活蛋白1（IQGAP1），特异性催化去除IQGAP1第1368位赖氨酸残基上的K48和K63连接的泛素链，从而稳定IQGAP1蛋白水平。稳定的IQGAP1随后激活JAK2/STAT3信号通路，促进胃癌的恶性进展。值得注意的是，使用AG490药理学阻断JAK2显著抑制了肿瘤进展，并消除了STAMBPL1/IQGAP1的致癌效应，这突显了该信号通路的功能依赖性。

结论

这些发现表明STAMBPL1是一种新的致癌性去泛素化酶，通过稳定IQGAP1并激活JAK2/STAT3信号通路来促进胃癌进展，为胃癌的治疗提供了潜在靶点。

图形摘要

STAMBPL1/IQGAP1/JAK2/STAT3通路促进胃癌进展的示意图。