多发性硬化症功能连接动态演变与残疾进展的5年纵向fMRI研究揭示疾病阶段特异性神经可塑性机制

《Journal of Neurology》：Functional connectivity changes are associated with disability progression in multiple sclerosis: a longitudinal fMRI study

本研究针对多发性硬化症(PwMS)患者静息态功能连接(FC)改变究竟反映适应性还是失代偿性神经可塑性的科学争议，通过为期5年的纵向fMRI研究，发现低残疾患者FC增强与良好预后相关，而中高残疾患者FC异常与临床恶化相关，证实FC动态变化具有疾病阶段特异性，为MS疾病监测提供新型生物标志物。

　　

在中枢神经系统慢性炎症性疾病的多发性硬化症(MS)研究领域，一个长期困扰神经科学家的核心谜题是：当大脑结构遭受破坏时，神经系统是如何通过功能重组来应对损伤的？这种重组究竟是积极的代偿机制，还是无效的甚至有害的病理过程？随着功能磁共振成像(fMRI)技术的发展，静息态功能连接(FC)为窥探这一过程提供了独特窗口，但既往研究多局限于横断面设计或短期随访，难以揭示FC演变的临床意义。

由Claudia Piervinceni领衔的意大利多中心研究团队在《Journal of Neurology》发表的这项创新研究，首次通过对156名MS患者进行长达5年的追踪，系统阐述了不同残疾阶段患者大脑功能连接的重组模式及其与临床进展的关联。研究团队依据基线扩展残疾状态量表(EDSS)评分将患者分为低残疾(EDSS 0-1.5)、中度残疾(EDSS 2-3.5)和高残疾(EDSS≥4)三组，每组均匹配相同数量的健康对照(HS)，采用3.0T MRI扫描仪采集静息态fMRI数据，并通过独立成分分析(ICA)识别出11个关键静息态网络(RSNs)。

关键技术方法包括：从意大利神经影像网络倡议(INNI)数据库中筛选匹配的纵向队列；采用fMRIPrep和FSL软件进行图像预处理；使用MELODIC进行组水平独立成分分析；通过双回归算法获得个体水平空间图；应用LongCombat方法进行数据协调；采用基于置换的非参数统计进行组间比较和临床关联分析。

研究结果揭示了极具临床价值的阶段特异性FC演变规律：

基线FC模式预测临床轨迹

低残疾患者在所有RSNs中均呈现FC显著增强（图1），且这种增强与基线期更好的符号数字模态测试(SDMT)和定时25英尺步行测试(T25FWT)表现正相关，表明早期FC升高可能代表有效的代偿机制。相比之下，中度残疾患者呈现混合性FC异常（增高与降低并存），且FC增高与基线期更差的运动/认知表现相关，提示功能重组效率开始下降。高残疾组感觉运动网络(SMN)FC增高与基线期更差的九孔柱测试(9HPT)表现相关，表明晚期FC改变可能已转为失代偿性。

纵向FC演变揭示神经可塑性转折点

最引人注目的发现来自5年随访数据（图2）。低残疾组表现出持续的FC增加，且这种增加与T25FWT稳定性正相关，进一步支持其适应性作用。相反，中度残疾组呈现广泛FC降低，且降低程度与9HPT和T25FWT恶化显著相关，表明代偿机制衰竭。高残疾组虽也显示FC降低，但感觉运动网络内FC增加与9HPT恶化相关，提示晚期可能出现异常重组模式。

运动系统重组呈现任务特异性

研究发现FC与运动功能的关系存在显著差异：在低残疾阶段，FC增加与步态稳定性相关，却与手部精细动作恶化并存，提示不同运动模块可能具有异质性重组轨迹。随着疾病进展，这种分化逐渐消失，转为全面性功能下降，反映了神经网络代偿能力的整体耗竭。

结论与展望

本研究通过精心设计的纵向范式，首次清晰描绘了MS病程中功能连接重组的动态演变轨迹：早期FC增强代表有效的代偿性可塑性，中期转为混合性异常预示代偿机制开始失效，晚期FC改变则明显呈现失代偿特征。这些发现不仅解决了关于FC改变临床意义的长期争议，更确立了静息态FC作为疾病进展生物学标志物的潜在价值。特别是FC变化与运动功能损害的阶段性关联，为开发针对性的神经康复策略提供了新靶点。未来研究需结合多模态影像和分子标记，进一步阐明驱动FC从适应性向失代偿性转变的精确机制，为MS的个体化治疗提供更精准的神经影像学依据。