制药4.0时代：新兴数字创新在药品生产质量与批次放行中的机遇与挑战

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Emerging Digital Innovations in Pharmaceutical Manufacturing Quality: A Systematised Review

本文推荐了一项关于药品制造新兴数字创新的系统评价研究。为解决药品质量与批次放行中的挑战，研究人员系统评估了38项研究，识别出过程分析技术（PAT）、实时放行检测（RTRT）、人工智能（AI）、过程建模、物联网（IoT）及数据管理等关键技术。研究结果表明，这些技术可预测产品质量、实现实时监控与自适应控制，提升质量保证水平，且未发现监管障碍。其意义在于为质量受权人（QP）等专业人员提供了支持数字化教育的依据，对推动制药行业高质量发展具有重要价值。

　　

在当今这个由工业4.0浪潮推动的时代，制药行业正经历一场深刻的数字化变革，即“制药4.0”（Pharma 4.0）。这场变革旨在将先进的数字化技术与国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南相结合，以构建集成的药品生产控制策略和运营模式。然而，实现制药4.0的愿景并非易事，它面临着信息技术（IT）基础设施不足、现有制造基础设施与运营模式陈旧、成本高昂以及流程和设备复杂多样且缺乏深入理解等多重挑战。药品制造作为一个高度监管的领域，其核心目标是确保投放市场的药品安全、有效且质量可控。但迄今为止，关于工业4.0如何影响产品放行和质量保证的系统性探讨仍相对缺乏。为了填补这一空白，一项发表在《Journal of Pharmaceutical Innovation》上的系统评价研究应运而生，它系统性地探索了新兴数字创新在药品制造质量方面带来的机遇与挑战。

为了深入探究新兴数字创新如何影响药品质量和批次放行，研究人员进行了一项系统化的文献综述。研究团队检索了Web of Science、PubMed和Scopus等多个学术数据库，时间跨度为2016年至2023年，以确保涵盖最新颖和当代的创新技术。通过Covidence在线软件进行文献筛选，并采用经过调整的混合方法评估工具（MMAT）进行偏倚风险评估。最终，共有38项研究被纳入分析。通过对这些研究的主题分析，研究人员识别出五个核心主题：“PAT和RTRT”、“人工智能（AI）”、“过程建模”、“物联网（IoT）”以及“数据管理”。

本研究采用系统化文献综述方法，遵循PRISMA指南，并由单一评审员完成。检索策略基于PICO框架构建，确保了研究的针对性。文献筛选和偏倚风险评估过程严谨，最终纳入的38项研究均被视为高质量证据。数据分析采用Braun和Clarke的六步主题分析框架，采用演绎法，由研究问题驱动并参考已发表文献进行评估。

主要技术方法概述

研究通过分析38项纳入的文献，主要涉及了几类关键的数字技术方法。过程分析技术（PAT）和实时放行检测（RTRT）是核心监测手段，用于实时测量中间体和输出材料的关键质量属性。人工智能（AI）技术，如人工神经网络（ANN）、卷积神经网络（CNN）等，被广泛应用于处理PAT数据、预测产品质量属性（如溶出度、硬度）以及识别生产偏差（如包衣缺陷、异物颗粒）。过程建模技术，包括 Residence Time Distribution (RTD) 模型、数字孪生（Digital Twins）和混合模型等，用于模拟生产过程、预测关键质量属性（CQAs）并实现高级过程控制。物联网（IoT）和相关的数据管理技术（如区块链）则致力于实现设备互联、实时数据采集、确保数据完整性和可追溯性，支持智能工厂和自动化决策。

研究结果

人工智能（AI）的应用与发现

人工智能是本研究识别出的重要主题之一，共有15项研究涉及此类技术。其中，人工神经网络（ANN）作为一种机器学习（ML）工具，能够映射输入和输出之间的复杂关系，特别擅长处理非线性、非结构化数据或多变量间的复杂关系。其主要的机遇体现在预测能力上。例如，Nagy等人的研究表明，ANN可以利用PAT收集的光谱数据预测片剂的体外溶出度，甚至能够结合生产工艺参数和起始物料属性来预测片剂的硬度和溶出度，从而识别批间变异的根本原因，调整工艺参数以确保产品质量一致性。此外，ANN还被用于预测低剂量连续混合中的API含量以及生物类似物工艺中关键纯化步骤（如色谱纯化）的性能。

卷积神经网络（CNN）在图像分析方面表现出色。Calderon等人利用深度CNN分析流动成像显微镜（FIM）图像，以表征蛋白质制剂中的亚可见颗粒，并能近乎完美地预测产生这些颗粒的工艺应激条件（如泵送或冻融循环）。Ficzere等人则应用CNN从相机图像中检测片剂包衣缺陷，其准确率高，检测速度足以匹配连续薄膜包衣机的速率，有望与自动剔除缺陷片剂系统联用，显著提升质量控制水平。

模糊细胞神经网络（FCNN）和CNN也被用于检测药品液体中的异物颗粒。Zhang等人和Yi等人的研究分别展示了FCNN和CNN在提高检测精度和实现实时监控方面的潜力，相比传统的人工检查方法更具优势。

然而，AI技术的应用也面临挑战。首先，AI模型的性能严重依赖于训练数据集的大小和质量，数据集的缺乏或代表性不足会引入变异性和不确定性。其次，AI模型（尤其是ANN）的“黑箱”特性使得其内部决策过程难以理解，这与监管机构要求提高工艺理解的目标存在一定矛盾。不过，通过敏感性分析等工具可以部分解释ANN的运作机制，增强其可辩护性。

过程建模的机遇与挑战

过程建模是文献中出现频率最高的主题。这些模型大致可分为用于解释PAT数据的模型、软传感器以及制造过程的数字表示（如数字孪生）等类别。过程建模为实现工业4.0的自适应过程监控和控制目标提供了关键支持。

Baranwal等人描述了一种用于PAT数据的非线性迭代优化技术建模方法，相比传统的偏最小二乘法（PLS）模型，其优势在于能够预测整个片剂配方，而不仅仅是通常被监控的API含量。Martin等人研究的基于代理的片剂压制过程模拟模型，可与PAT工具联用，近乎实时地预测复杂过程的产品质量。数字孪生作为物理系统的虚拟副本，在病毒样颗粒（VLP）和单链抗体片段（scFv）的生产过程中得到应用，它们与PAT结合，能够预测工艺过程和CQAs，并调整工艺参数以确保产品属性达标，甚至能缩短工艺步骤的保持时间，减少降解，实现连续自动化生产和RTRT，从而降低批拒绝率。

软传感器作为物理传感器的替代品，在传统PAT传感器不适用时尤其有用。Rehrl等人描述了使用停留时间分布（RTD）模型作为软传感器，根据喂料器质量流量数据预测生产过程中的API浓度，可用于克服传感器漂移等问题，或与PAT传感器联用以检测传感器故障。Narayanan等人展示的混合模型软传感器在预测产品滴度方面比参考的PLS基软传感器准确度提高了50%。

过程建模技术还能提高过程设计参数的一致性保证。Bano等人利用多种建模技术维护设计空间，克服因工艺变化导致原始模型失准的问题，通过结合传感器数据和建模提供当前设计空间的表征，从而在现有工艺参数和输入物料属性可能导致不合格产品时发出警报。Icten等人开发的“虚拟工厂”通过组合药物中间体生产工艺中各单元操作的过程模型，模拟过程扰动对产品CQAs的影响，并制定控制策略。Tian等人展示了基于RTD的建模如何用于连续制造中的物料可追溯性，预测扰动影响并制定过程中控制策略。Narayanan等人详述了将混合模型与扩展卡尔曼滤波器（EKF）结合，对复杂生物过程进行预测性监控和实时控制，其准确性优于行业标准PLS模型。Moreno-Benito等人描述的连续直接压片工艺的数字孪生，结合了多种模型类型，可预测工艺参数和物料属性如何影响中间物料属性及最终片剂CQAs（如硬度），并能确定过程扰动对最终产品质量的影响，实现高级过程控制。

过程建模面临的挑战包括：多元校准模型的准确性依赖于构建模型所需的验证样品，若验证样品与测试片剂的辅料组成存在差异，可能导致模型失效。软传感器有时会过度预测混合物的API含量，带来误判风险。此外，建模是一项专业活动，制药行业缺乏受过充分培训的专业人员是一个普遍性挑战。

物联网（IoT）与数据管理的价值与难点

物联网和数据管理是另外两个重要的主题。Silva等人的访谈研究指出，工业4.0通过自动化、数字化整合虚拟与现实世界，其要素包括大数据、云技术、IoT和虚拟现实等。这些技术能提高数据完整性和可追溯性，云技术使得数据可随时随地访问，支持分散决策。信息物理系统（CPS）是存储和处理海量数据的计算实体，IoT和CPS支持自动化和智能工厂，减少人为干预导致的偏差和污染，从而提升产品质量。Ouranidis等人和Ntamo等人也讨论了工业4.0在连续制造和智能制造试点工厂中的应用，强调使用IoT收集过程数据并实时上传至云端，供用户访问和用于预测产品CQAs。

在数据安全与完整性方面，区块链技术显示出价值。Steinwandter和Herwig的研究表明，版本控制系统、区块链和智能合约可用于自动存储数据，并数学证明数据未被修改或倒填，确保数据的真实性和不可篡改性。Leal等人的研究也强调了区块链在保护敏感制药数据安全方面的优势，其使用的私有以太坊网络符合制药行业和GDPR法规。他们还开发了数据质量保证模块，通过概率分布分析制造数据，确保其符合可追溯、清晰、同步、原始、准确（ALCOA）原则。

Wang等人讨论的“事件触发数据和知识驱动的自适应迭代学习控制（ET-DKDAILC）”方法，是一种结合过程知识和测量过程数据的数字控制方案，可在制造过程中自适应调整操作参数，以减轻关键物料属性（CMAs）的变异性，确保产品CQAs受控。

挑战方面，严格的监管要求、生物制药过程的复杂性以及缺乏具备相关技术专长的人员是实施工业4.4.0创新的主要障碍。信息安全漏洞也是潜在风险。此外，一些技术（如基于树的扫描统计）仍处于早期研究阶段，需要进一步完善以提高准确性。像ET-DKDAILC这样的技术，其实现也需要较高的技术专长。区块链技术虽能提升安全性，但仍存在潜在的安全威胁，需要通过私有网络等方式加以缓解。

PAT与RTRT的核心作用

PAT和RTRT是另一个显著的主题，共有28项研究涉及。PAT被定义为“通过及时测量中间体和输出材料的关键质量和性能属性，对制造过程进行设计、分析和控制的系统”。它允许在整个过程中从大量样本捕获数据，从而更好地保证产品质量。RTRT则是“基于过程中收集的数据（涉及工艺控制和CQAs）评估和确保最终药物物质和/或产品安全性、有效性和质量的能力”。

PAT技术带来了诸多机遇。例如，Madarász等人展示了使用过程相机结合动态图像分析作为PAT工具来测量颗粒大小，从而通过调整液体进料速率对制粒过程进行反馈控制，实现“过程分析控制技术”。这种在线技术能比测试更稳健地确保一致的产品质量，并防止因非代表性采样引入的错误。Ficzere等人利用图像分析计算片剂薄膜包衣厚度，Sacher等人使用光学相干断层扫描（OCT）作为PAT测定各种包衣CQAs，Mészaros等人使用数字紫外-可见（UV/VIS）成像作为PAT工具连续在线测定片剂中API含量和粒径分布等质量属性，Mehle等人提出了用于流化床 pellet 包衣过程中颗粒团聚在线检测的视觉成像PAT工具。这些技术都能实现实时监控和早期干预，提升产品质量。Barenji等人提出的信息物理基PAT（CPbPAT）概念，结合了多种技术用于收集大量数据、分析变异性、预测错误和自主决策，从而提升产品质量、数据安全性并减少人为错误。

PAT还能够实现对关键工艺参数（CPPs）和关键物料属性（CMAs）的持续测量，这对于产品放行至关重要，因为所有产品都得到评估，而不仅仅是制造结束时抽取的样本。PAT与其他技术（如AI工具和过程建模）结合，可以实现RTRT，降低批失败率。

PAT应用的挑战在于过程高度依赖于传感器的校准、放置和维护。特定工具也存在局限性，例如OCT不适用于高颜料含量的片剂包衣，二氧化钛的存在会影响其准确性，薄包衣层或层边界处的暗区会影响均匀性计算。Lillotte等人研究的用于测定滚压干法制粒中带料固体分数的激光三角测量法，其准确性会受到带料中存在孔隙、裂纹或分层现象的影响。Nicolai等人指出，近红外（NIR）光谱作为双螺杆湿法制粒过程中的PAT工具，其挑战包括探头窗口污染导致的结果漂移、仪器和数据处理软件的计算性能限制以及软件灵活性不足。Mehle等人研究的视觉成像PAT工具虽然能检测软团聚体，但无法区分软硬团聚体，导致过程产率估算不准确。

研究结论与讨论

本研究结果表明，在药品制造行业实施新兴数字技术是可行的，并且有潜力推动药品制造的进步。这些数字应用（最终是制药4.0）的优势在于提高过程效率、最终产品质量和实现监管合规。当前法规（如EudraLex Volume 4 Annex 15和Annex 16）实际上支持新技术的使用，例如明确提及PAT可用于持续工艺验证，并允许在获得授权时依据实时放行测试（RTRT）程序放行批次。欧洲委员会指令2017/1572也要求制造商根据科学和技术进步定期审查其生产方法。因此，药品制造商谨慎拥抱这些技术带来的机遇是合适的。

研究识别出的许多挑战是技术性的，可以被克服。然而，存在一个人力资源问题，即员工未在数字创新和药品制造方面得到充分培训。缺乏对这些数字技术的理解以及人为错误可能是实施新兴数字创新的重大挑战。缺乏专业人才是一个普遍问题，吸引来自其他行业的IT专业人士或与数字创新咨询公司合作可能是解决方案。

在监管合规方面，现有的法规似乎并未过度限制数字技术在制药制造领域的应用，反而有助于质量受权人（QP）或质量专业人员履行职责。对于新产品，引入这些新技术可能更容易。对于现有产品，则需要修改注册生产工艺，组织需进行成本效益分析。

负责任创新（RI）被提议作为在药品制造中采纳和实施新兴数字技术的新兴策略。RI框架包含预见性治理、包容性、反身性和响应性四个关键维度，有助于组织在考虑技术和人员挑战的同时，指导数字技术实施的管理，并符合新兴的工业5.0标准。

总之，基于学术文献，数字创新在药品制造领域的应用正在兴起，这些创新为质量专业人士、质量受权人（QP）和质量部门带来了价值。如果实施得当，这些数字技术带来的机遇大于挑战。当前法规支持新技术的使用，如果公司采用负责任创新策略，不仅能够有效采用这些技术为现有和新的生产线带来效益，而且很可能在实现这些效益的同时与新兴的工业5.0精神保持一致。