关于基本FcRn机制与抗体靶向分布之间的耦合关系

《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》：On the coupling between a basic FcRn mechanism and target-mediated disposition of antibodies

理解治疗性抗体的药代动力学需要详细探究其分布和清除机制，特别是FcRn介导的抗体回收和TMDD介导的靶点结合清除两种机制的协同作用及时间尺度整合。摘要：研究在结合FcRn-TMDD协同作用的高亲和力极限下，采用匹配渐近展开法构建生理学基础药代模型，揭示两种机制在不同时间尺度的贡献规律，推导出靶点饱和时间、AUC和终端斜率等药效学参数，为参数估计和假设验证提供理论指导。

　　

摘要

要理解治疗性抗体的药代动力学，通常需要详细研究调控其分布和清除的机制。其中最重要的两种机制是新生儿Fc受体（FcRn）对抗体的回收和再利用，以及靶标介导的药物处置（TMDD）。尽管这两种机制已经分别得到了详细分析，但它们的组合和相互作用尚未被探讨。一个重要的考虑点是每种机制所涉及的特征时间尺度，以及如何将这些时间尺度关联起来并整合到一个统一的框架中。为此，本文采用匹配渐近展开方法，在高结合亲和力极限条件下研究了一个包含特异性（TMDD）和非特异性（FcRn）抗体清除过程的简化“生理学基础”药代动力学模型。该理论建立在之前针对每种机制的渐近框架基础上。结合的FcRn–TMDD模型由血浆空间和内体空间组成，靶标结合发生在血浆空间中，而抗体回收则发生在内体空间中。特别研究了两种参数情况，即当特异性和非特异性清除机制在同一时间尺度上对总抗体清除的贡献相当时。该分析揭示了问题每个特征阶段中主导抗体药代动力学的过程。除了对动力学过程的精确解析描述外，还推导出了相关的药代动力学表达式，例如靶标受体不再“完全”饱和时的近似时间和浓度、AUC以及末端斜率。关于特定特征阶段中主导过程和模型参数的洞察结果，可以用于指导未来的建模工作。此外，所提出的理论还可用于评估每个阶段中各种准平衡、准稳态和Michaelis–Menten型假设的有效性。简而言之，该理论可以为基于生理学的药代动力学建模以及标准药代动力学建模提供指导。