长寿基因驱动的肝脏转录程序赋予Ames侏儒小鼠对高脂饮食诱导肝损伤的抵抗能力

《GeroScience》：Longevity-driven hepatic transcriptional programs mediate resilience to diet-induced liver injury in Ames dwarf mice

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）发病率随年龄增长而上升的临床难题，以长寿模型Ames侏儒小鼠为研究对象，通过12周高脂饮食干预，结合肝脏病理评分、细胞因子检测及转录组测序技术，发现生长激素（GH）缺陷通过重塑肝脏PPAR/AMPK信号轴，抑制脂生成基因（Scd1、Acaca等）表达并激活脂肪酸氧化通路，从而显著减轻肝脂肪变性、炎症反应及纤维化风险。该研究为揭示GH信号与肝脏代谢韧性的内在联系提供了关键证据，为MASLD的防治策略开发提供了新靶点。

　　

随着全球老龄化进程加速，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为威胁老年人健康的重要疾病。高脂饮食（HFD）作为MASLD的主要诱因，可引发肝脏脂质堆积、炎症反应和纤维化，但目前缺乏有效干预手段。有趣的是，生长激素（GH）信号通路在此过程中呈现“双重人格”：短期GH治疗可改善肝纤维化，但长期GH缺陷的Ames侏儒小鼠却表现出卓越的代谢韧性和延长寿命。这一矛盾现象背后，是否隐藏着肝脏自我保护的关键机制？发表于《GeroScience》的最新研究通过多组学整合分析，揭开了长寿模型抵抗MASLD的分子密码。

为探究GH缺陷对肝脏的保护机制，研究团队选取3-4月龄Ames侏儒小鼠（DF）与野生型（WT）小鼠，分别给予标准饮食（STD）或60%脂肪供能的高脂饮食（HFD）干预12周。实验通过H&E染色、天狼星红染色和油红O染色评估肝脏病理变化；采用多重细胞因子芯片检测血浆炎症指标；利用RNA-seq技术解析肝脏转录组差异，并通过KEGG/GO富集分析挖掘关键通路。所有动物实验均遵循UND机构动物护理和使用委员会（IACUC）规范。

研究结果

Ames侏儒小鼠在高脂饮食下呈现最小肝损伤

组织学分析显示，HFD喂养的WT雄性小鼠出现典型MASLD特征：肝细胞气球样变、脂滴沉积面积显著增加（图1C，图2D），总病理评分升高（图2C）。而DF小鼠无论性别均未出现显著肝损伤，油红O染色显示其脂质沉积程度与STD组无差异（图2D）。值得注意的是，WT雌性小鼠虽体重增加，却未出现明显肝病理改变，提示性别特异性保护机制的存在。

MCP-1与IL-1β驱动WT雄性小鼠炎症反应

血浆细胞因子检测发现，WT雄性小鼠在HFD干预后IL-1β、MCP-1、IL-2和IL-4水平显著上升（图3A-D），其中IL-1β可通过促进脂肪酸合成酶表达加剧肝脂质沉积。而DF小鼠及WT雌性小鼠均未出现类似炎症因子升高，表明GH缺陷可抑制HFD触发的系统性炎症。

转录组揭示DF小鼠代谢通路重塑

基线转录组比较发现，DF小鼠肝脏脂代谢相关基因（如Cyp2b10、Elovl3）表达显著改变（图4A-B）。HFD干预后，WT雄性小鼠上调基因富集于癌症相关通路（如Myc、Egfr），而DF雄性小鼠则激活PPAR/AMPK信号轴（图5H），下调Scd1、Acacb等脂生成基因。尤为重要的是，DF雌性小鼠对HFD的转录响应最弱，仅13个基因差异表达（图5C），提示其具备更强的代谢稳定性。

PPAR-AMPK轴调控是肝保护核心机制

在DF雄性小鼠中，PPAR信号通路与AMPK通路协同下调Scd1、Acacb等基因（表1），促进脂肪酸氧化并抑制脂质合成。相反，WT雄性小鼠中Cyp4a14与CD36共上调，加剧甘油三酯堆积。此外，DF小鼠特有的Fmo3基因持续高表达，可能通过调节三甲胺-N-氧化物（TMAO）代谢参与脂质稳态维持。

结论与意义

本研究通过病理-炎症-转录多维度证据，证实GH缺陷型Ames侏儒小鼠通过重构肝脏转录程序，激活PPAR/AMPK代谢保护通路，显著抵抗HFD诱导的MASLD进展。其中雌性DF小鼠表现出的极强代谢稳定性，为性别差异与衰老相关肝病的研究提供了新视角。该发现不仅深化了对GH信号在代谢调控中“双刃剑”角色的理解，更提示靶向肝脏特异性GH下游通路（如PPAR激动剂）可能是防治MASLD的潜在策略。然而，研究未涉及老年小鼠模型及基因功能验证，未来需进一步探讨此类保护机制在生命周期中的持续性。