空间辐射诱导独特的细胞衰老表型：对太空旅行健康风险的机制洞察及干预策略

《npj Aging》：Space radiation induces distinct senescent phenotypes: Implications for space travel

【编辑推荐】随着地球磁场减弱，空间辐射不仅威胁宇航员健康，更关乎全人类生存。本研究首次系统比较空间重离子辐射与γ射线诱导衰老的差异，发现空间辐射通过激活整合应激反应（ISR）和NADPH偶联氧化还原代谢，引发更严重的衰老表型及异质性衰老细胞（SnCs）累积。关键突破在于揭示空间辐射特异性激活地理性转录沉默事件，并证实现有senotherapeutics（如fisetin、navitoclax）对空间辐射诱导衰老的干预效果存在差异，为开发针对性抗衰老策略提供新靶点。

　　

当人类将目光投向星辰大海，太空探索的宏伟蓝图背后隐藏着一个严峻挑战——宇宙辐射对宇航员健康的慢性侵蚀。随着地球磁场的持续减弱，空间辐射的威胁已不再局限于宇航群体，更悄然逼近普通民众。在浩瀚宇宙中穿行的银河宇宙射线，主要由高能质子和高原子序数高能量（HZE）粒子构成，其独特的物理特性使其能够穿透现有防护屏障，在生物体内引发难以修复的簇状DNA损伤。这种损伤如何驱动细胞衰老（cellular senescence）进程，进而促进多种慢性疾病发生发展，成为空间生物医学领域亟待破解的核心科学问题。

近日发表于《npj Aging》的一项突破性研究，首次系统揭示了空间辐射诱导细胞衰老的特异性机制。由美国明尼苏达大学Paul D. Robbins教授和德克萨斯大学健康科学中心Sandeep Burma教授领衔的国际团队，通过模拟太空辐射环境，发现重离子辐射可通过激活整合应激反应（ISR）通路，诱发区别于常规γ射线的深度衰老表型，为开发太空旅行特异性抗衰老干预策略提供了关键理论依据。

关键技术方法

研究采用多组学联用技术体系：通过NASA空间辐射实验室的质子（H）、硅（Si）、铁（Fe）离子辐照系统模拟空间辐射，以γ射线为地表辐射对照；利用批量RNA测序和单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析转录组特征；应用SenCID机器学习算法鉴定衰老细胞；通过条件培养基实验评估衰老相关分泌表型（SASP）的旁分泌效应；采用C₁₂FDG荧光染色评估三种senotherapeutics（fisetin、D+Q、navitoclax）对不同辐射类型诱导衰老细胞的清除效果。

空间辐射诱发更显著的衰老样表型

研究人员分别以0.5 Gy（近地轨道年暴露限值）和4.0 Gy（NASA宇航员职业生涯限值）剂量辐照IMR-90人胚肺成纤维细胞和原代真皮成纤维细胞（HDFs）。结果显示，铁（Fe）和氢（H）离子辐照对细胞传代速率抑制最为显著。培养14天后，空间辐射组细胞呈现典型的衰老形态特征：细胞肥大、扁平化异常形态和细胞碎片累积，SA-β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞比例显著高于γ射线组（图1f-g）。这表明空间带电粒子辐射比低线性能量转移（LET）的γ辐射更能有效诱导衰老样表型。

整合应激反应是关键表型区分特征

批量RNA测序分析揭示，空间辐射组共享大部分差异表达基因（DEGs），均显著上调内质网应激、氧化应激和血红素应激相关通路（图2d）。基因富集分析显示，空间辐射特异性激活整合应激反应（ISR）通路，表现为正调控因子GCN2、GADD34和HRI表达升高，而负调控磷酸酶CREP被抑制。值得注意的是，主要ISR效应因子ATF4反而被抑制，表明空间辐射诱导的ISR激活偏离经典通路，呈现ATF4非依赖性的适应性重编程（图2f）。

单细胞测序发现NADPH偶联氧化还原通路特异性激活

通过单细胞转录组分析，研究团队发现空间辐射诱导的SenCID5阳性衰老细胞特异性富集ATP代谢相关通路，且与NADPH代谢的分子功能通路激活密切相关（图3e-g）。这种代谢重编程可能通过维持还原型谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统，帮助细胞抵抗线粒体活性氧（ROS）损伤，是空间辐射诱导衰老的适应性保护机制。

空间辐射引发地理性转录沉默

聚类分析识别出23个具有辐射类型特异性的细胞亚群（图4a-b）。转录因子活性分析显示，空间辐射组多个簇呈现大规模转录抑制，特别是富含硅离子辐照细胞的簇表现出最高频率的地理性沉默事件（连续10个以上基因的染色体区域协同抑制）（图4f）。这种地理性转录沉默与表观遗传重塑密切相关，可能是深度不可逆衰老状态的重要标志。

空间辐射调控衰老相关分泌表型

条件培养基实验表明，空间辐射诱导的衰老细胞可通过旁分泌作用激活健康细胞的急性炎症反应，且这种效应具有辐射类型和细胞类型特异性（图5b-m）。例如，γ和H离子辐照的IMR-90细胞条件培养基可诱导显著转录反应，而HDFs则对Fe和H离子辐射更敏感。这种差异可能与真皮成纤维细胞在组织损伤修复中特有的血小板衍生生长因子调控功能相关。

衰老治疗剂的辐射特异性效应

研究人员测试了三种senotherapeutics对空间辐射诱导衰老的干预效果。在γ辐照细胞中，fisetin、D+Q（dasatinib+quercetin）和navitoclax均表现衰老细胞清除（senolytic）活性；而在H离子诱导衰老中，所有化合物仅显示衰老表型调控（senomorphic）作用；Fe辐照细胞对D+Q完全不敏感（图6j-l）。这种差异效应提示，针对空间辐射特异性衰老通路（如NADPH代谢）开发定制化senotherapeutics的必要性。

结论与展望

本研究系统阐明了空间辐射通过激活非经典ISR通路诱导深度衰老的分子机制，首次发现地理性转录沉默是空间辐射特异性衰老表型的重要特征。空间辐射诱导的衰老细胞表现出更强的分解代谢能力和旁分泌毒性，且对现有senotherapeutics的反应存在显著差异。这些发现不仅为理解太空旅行相关健康风险提供了机制解释，更提示需要开发针对空间辐射特性的特异性抗衰老策略。随着深空探索时代的来临，针对ISR通路和NADPH代谢等关键节点的干预方案，有望成为保障宇航员长期健康的重要对策。