KRAS突变在结直肠癌中的精准靶向治疗：系统性分析揭示突变谱系、抑制剂进展与临床试验格局

《npj Precision Oncology》：KRAS-targeted therapies in colorectal cancer: a systematic analysis of mutations, inhibitors, and clinical trials

本刊推荐：针对KRAS突变结直肠癌(CRC)靶向治疗选择有限的临床挑战，研究团队开展了KRAS突变谱系、共突变模式及靶向治疗进展的系统性分析。通过对三大公共数据集（DFCI/TCGA/MSKCC）中2280例样本的分析，揭示了KRAS突变在微卫星稳定(MSS)与高度不稳定(MSI)肿瘤中的分布差异，发现G12C抑制剂仅适用于3%的MSS病例，而针对G12D/G12V等高频突变的新型抑制剂及pan-RAS(ON)抑制剂正在临床试验中展现潜力。该研究为KRAS突变CRC的精准分型及联合治疗策略提供了重要依据。

　　

在肿瘤研究领域，KRAS基因曾被视为"不可成药"的靶点，这一魔咒持续了近40年。作为结直肠癌(CRC)中最常突变的致癌基因，KRAS突变发生在超过三分之一的病例中，主要影响密码子12和13，较少见于密码子61、117和146。这些突变驱动细胞增殖、阻碍分化并抑制凋亡，导致患者预后更差、复发率更高，并对EGFR靶向治疗产生耐药性。尽管根据KRAS突变状态对患者进行分层已成为指导治疗的标准做法，但不同突变携带的致癌性和治疗反应并不相同。

近年来，针对特定KRAS突变亚型的抑制剂开发取得突破性进展，特别是sotorasib和adagrasib等KRAS G12C抑制剂的成功上市，重新定义了KRAS作为药物靶点的价值。然而，在结直肠癌中，G12C突变仅占约3%，且几乎不出现于微卫星高度不稳定(MSI)肿瘤中，这使得大多数KRAS突变结直肠癌患者仍缺乏有效靶向治疗选择。

发表在《npj Precision Oncology》上的这项研究，由Maria Navarro-Jiménez、Beatriz Gonzalez、Nuria Mulet、Cinta Hierro和Sergio Alonso共同完成，对KRAS突变频率和共突变模式进行了系统性分析，回顾了当前靶向治疗进展，并考察了针对结直肠癌中最常见KRAS改变的正在进行中的临床试验。研究人员整合了来自三大公共数据库（DFCI、TCGA和MSKCC）的2280例结直肠癌样本数据，通过多变量逻辑回归分析和Fisher精确检验，详细描绘了KRAS突变在不同分子亚型中的分布特征。

关键技术方法方面，研究团队从cBioportal获取了三个大型结直肠癌队列（DFCI的619例原发CRC、TCGA的528例原发CRC、MSKCC的601例原发CRC和532例转移灶）的突变和临床数据，通过多变量逻辑回归分析和Fisher精确检验评估突变频率差异，使用COSMIC数据库进行突变谱比较，并系统检索了NCI Thesaurus、PubChem和ClinicalTrials.gov数据库，识别出106种靶向KRAS/SOS1/SHP2的化合物及156项相关临床试验。

RAS基因在结直肠癌中的突变发生率

研究显示，在原发结直肠癌中，KRAS突变率为38%(670/1748)，而NRAS和HRAS的突变率显著较低（分别为4.9%和0.9%）。转移灶中的突变频率与原发肿瘤相似，表明RAS突变是结直肠癌中的早期事件。KRAS突变在微卫星稳定(MSS)肿瘤中比MSI/高突变肿瘤更常见（38% vs 2%），且在晚期肿瘤（III/IV期）中比早期肿瘤（I/II期）更频繁（41.8% vs 34.1%）。

同一患者肿瘤样本中KRAS突变的一致性

在MSKCC数据集的19对原发灶-转移灶配对样本中，KRAS突变状态高度一致（17/19，89%），支持KRAS突变的克隆起源。仅两例显示不一致：一例原发灶KRAS野生型而转移灶携带G12A突变（突变等位基因频率8.8%），提示为克隆扩张后获得的次级事件；另一例原发灶有G13C突变而转移灶无此突变（等位基因频率3.5%），表明原发灶中KRAS突变非克隆性。

结直肠癌中KRAS的突变谱

密码子12和13的突变共同占所有KRAS突变的近82%。G12D是最常见的突变（占所有KRAS突变的28%），其次是G12V(12%)、G13D(11%)和G12C(3%)。MSI/高突变结直肠癌中G12突变的发生率低于MSS结直肠癌（11% vs 27%），而G13、Q61、K117和A146密码子的突变在两组间无显著差异。

共突变分析

在MSS原发结直肠癌中，KRAS突变与APC、PIK3CA、FBXW7、AMER1和SMAD2的较高突变频率显著相关，而与BRAF、NRAS和TP53的突变频率较低相关。1.2%的原发结直肠癌和1.5%的转移灶存在KRAS和BRAF共突变，其中大多数（77%）携带非典型BRAF突变（非V600E）。

KRAS密码子特异性共突变分析

在MSI/高突变原发肿瘤中，鉴定出11个基因的突变频率因KRAS突变密码子而异，其中5个基因（DDR2、KDR(VEGFR2)、EPHA3、ALK和FLT1(VEGFR1)）编码MAPK通路上游的跨膜受体蛋白酪氨酸激酶。

KRAS与Ras-GAP编码基因的共突变

与先前报道不同，本研究未发现KRAS G13突变与NF1突变之间存在显著关联。NF1和RASA1的突变频率在MSS和MSI/高突变肿瘤中与大小相似的其他基因相当，表明这些基因的突变未受到强烈的正向选择。

KRAS靶向化合物

系统检索识别出106种靶向SHP2/SOS1/KRAS的药物或细胞治疗，包括73种抑制剂、15种TCR、14种疫苗、3种降解剂和1种反义寡核苷酸。其中85种已在结直肠癌患者的临床试验中进行或正在进行研究。

结直肠癌KRAS靶向治疗的临床试验

对ClinicalTrials.gov的系统检查检索到156项临床试验，其中52项评估仅靶向KRAS G12C的化合物，尽管该突变在结直肠癌中发生率很低。越来越多的试验正在研究靶向结直肠癌中更常见的KRAS突变（如G12D、G12V）的药物，以及pan-KRAS抑制等更广泛的方法。

研究结论强调，KRAS突变在结直肠癌中高度普遍，其在原发和转移病灶间的高度一致性反映了其早期克隆起源。突变分布因微卫星不稳定性状态而异：MSS肿瘤中G12突变更常见，而G12C突变在MSI/高突变肿瘤中几乎不存在。共突变模式分析显示，MSS原发结直肠癌中KRAS常与PIK3CA共突变，提示单独靶向KRAS可能不足以抑制肿瘤生长。

截至2025年6月，仅adagrasib和sotorasib获FDA批准用于治疗结直肠癌患者，且均仅靶向罕见的G12C突变。然而，治疗格局正在迅速扩大，包括针对更常见KRAS等位基因（如G12D、G12V、G13D）的抑制剂、pan-RAS和RAS(ON)药物，以及疫苗和TCR疗法等免疫治疗策略的临床试验正在进行中。

该研究的重要意义在于为KRAS突变结直肠癌的精准分型提供了全面依据，揭示了不同分子背景下的突变分布差异，为针对更广泛患者群体的治疗策略开发指明了方向。随着针对常见KRAS突变的新型抑制剂及联合治疗策略的不断发展，KRAS突变结直肠癌的治疗前景正迎来重大转变，有望为更多患者提供有效的个性化治疗选择。