CHRNA5基因D398N错义变异对啮齿类和人类社会情感行为的影响研究

《Translational Psychiatry》：The influence of CHRNA5 and D398N missense variation on social and emotional behaviors in rodents and humans

本研究针对攻击相关行为状态(ARBS)与物质使用障碍(SUDs)共病机制不清的问题，通过转基因动物模型和人类遗传学分析，首次揭示CHRNA5基因rs16969968(a5SNP)通过调控含α5亚基的烟碱型乙酰胆碱受体(α5nAChRs)影响社会支配行为和情绪失调的新机制。研究发现α5nAChRs缺失小鼠表现出攻击性和支配行为增强，且尼古丁对该行为的调节作用呈现基因型特异性差异；在人类学生队列中，a5SNP与情绪失调显著相关。该成果为开发靶向α5*nAChRs的ARBS治疗策略提供了重要理论依据。

　　

在精神病理学领域，攻击相关行为状态(ARBS)和物质使用障碍(SUDs)如同形影不离的"孪生难题"，共同构成外化障碍的核心表现。这类患者往往表现出冲动控制障碍和情绪调节功能受损，给个体和社会带来沉重负担。特别值得注意的是，尼古丁等物质的使用与攻击行为之间存在复杂关联——戒烟期间易怒情绪加剧，而尼古丁又可能缓解攻击性，这种矛盾现象暗示着背后存在尚未阐明的生物学机制。

近年来，遗传学研究为解开这一谜题提供了重要线索。CHRNA5基因编码烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)的α5亚基，其单核苷酸多态性(rs16969968, 简称a5SNP)作为一种常见的错义变异(天冬氨酸变为天冬酰胺，D398N)，在欧洲人群中有14%的纯合携带者，这些个体发展成重度吸烟的风险增加两倍。尽管a5SNP与尼古丁依赖的关联已被多项全基因组关联研究(GWAS)证实，但其对社会行为、ARBS和情绪调节的影响仍有待系统揭示。

为此，研究团队开展了一项跨物种的转化医学研究，通过转基因动物模型和人类遗传学分析，深入探索a5SNP在社会情感行为中的作用。研究采用Chrna5基因敲除(a5KO)和携带人类a5SNP的基因敲入小鼠模型，结合大鼠模型，系统评估了社会互动行为；同时利用活体小鼠追踪系统(Live Mouse Tracker, LMT)进行自动化社会行为表型分析；在人类研究中，对1876名欧洲裔学生进行遗传关联分析，并整合了UK Biobank、Finngen等大型数据库的GWAS数据。

关键技术方法包括：双盲条件下进行动物行为学测试（改良resident-intruder实验、高架十字迷宫、明暗箱实验等）；慢性尼古丁处理（皮下植入渗透泵给药28天）；活体小鼠追踪系统(LMT)结合机器学习进行社会行为自动化分析；人类学生队列(SAGE研究)的遗传关联分析及探索性因子分析；公共GWAS数据库的荟萃分析。

增强的攻击性和支配相关行为

在社交隔离的a5KO小鼠中，研究人员观察到明显的攻击性增强现象。与野生型(WT)相比，a5KO小鼠对新引入的同笼伙伴攻击次数显著增加，且首次攻击潜伏期缩短。这些小鼠还表现出焦虑样行为增加，在明暗箱实验中进入明亮区域的时间和次数减少，理毛行为增多。而在群养条件下，a5KO小鼠虽不表现攻击行为，但显示出更强的支配性行为，如追逐和爪控行为增加。

尼古丁的差异化调节作用

慢性尼古丁处理揭示了基因型特异性的行为调节模式。在社交隔离小鼠中，尼古丁对WT和a5KO小鼠的攻击行为产生相反影响——a5KO小鼠在生理盐水条件下攻击次数多于WT，而尼古丁处理消除了这种差异。尼古丁还显著改变了支配行为、 rearing行为和焦虑样行为，且这些变化均呈现基因型依赖性。值得注意的是，尼古丁戒断引起的焦虑样行为在两种基因型间无差异，表明α5*nAChRs不参与戒断相关的焦虑反应。

跨物种验证的支配行为增强

研究进一步在大鼠模型中验证了a5KO的社会行为表型。a5KO大鼠表现出更强的支配性行为，包括静止爪控和从下方穿行行为增加，而其他社会互动指标无显著差异。这一发现证实了α5*nAChRs在社会支配行为中的调控作用在不同啮齿类物种中具有保守性。

a5SNP小鼠的时间动态社会行为异常

通过LMT系统进行的精细分析揭示了a5SNP小鼠复杂的社会行为动态变化。在新组群形成初期，a5SNP小鼠表现为社交退缩，社交接触时间减少；随后逐渐发展为支配行为增强，如停留在房屋上方和角落支配行为增加。这种低社交性和高支配性的交替模式在24小时观察期内呈现明显的时间动态特征，提示a5SNP影响了社会行为的时序调节机制。

人类遗传学证据

对人类学生群体的遗传分析显示，a5SNP与情绪失调因子显著相关，且这种关联呈现隐性遗传模式——AA基因型个体的情绪失调评分显著高于GA和GG基因型。分层分析进一步发现，这种关联在男性和从不吸烟者中更为明显。对大型GWAS数据的荟萃分析虽未达到全基因组显著性水平，但显示a5SNP与易怒、情绪不稳定等ARBS相关表型存在正相关趋势。

这项跨物种研究首次系统阐明了α5nAChRs及其常见遗传变异a5SNP在社会情感行为调控中的关键作用。研究证实，α5nAChRs不仅调节尼古丁的奖赏效应，还广泛影响攻击性、社会支配性和情绪调节等复杂行为。值得注意的是，尼古丁对这些行为的影响呈现基因型特异性，提示在携带a5SNP的个体中，尼古丁可能通过不同于正常人群的机制调节社会情感行为。

从转化医学视角来看，这些发现为理解SUDs和ARBS的共病机制提供了新视角。针对α5*nAChRs开发的选择性配体，不仅可能成为治疗尼古丁依赖的新策略，还有望通过改善情绪失调和攻击性，为共病患者的治疗提供双重获益。未来研究需要进一步阐明a5SNP影响社会情感行为的神经环路机制，以及这种作用如何随发育阶段和环境因素动态变化，从而为精准医疗提供更全面的理论基础。