直接抗病毒药物治愈丙肝后的死因揭秘：肝病相关死亡率仍高，肝外恶性肿瘤死亡率显著降低

《Scientific Reports》：Cause-specific mortality following sustained virologic response in hepatitis C patients treated with direct-acting antivirals: a standardized mortality ratio analysis

本刊推荐：为解决HCV感染者经直接抗病毒药物（DAAs）获得持续病毒学应答（SVR）后长期预后及特异性死因尚不明确的问题，研究人员开展了“丙型肝炎患者经直接抗病毒药物治疗获得持续病毒学应答后的特异性死亡率：标化死亡率分析”主题研究。结果表明，SVR患者全因死亡率与普通人群相当，但肝病相关（LDR）死亡率显著升高（SMR=7.819），而肝外恶性肿瘤死亡率显著降低（SMR=0.593），心血管疾病（CVD）死亡率无显著差异。这强调了SVR后持续肝脏监测的重要性，同时CVD管理可参照普通人群标准。

　　

在医学界取得重大突破的今天，丙型肝炎病毒（HCV）的治愈已成为现实。直接抗病毒药物（DAAs）的出现，使得超过95%的感染者能够实现持续病毒学应答（SVR），即病毒的彻底清除。这无疑是对抗这种全球性公共卫生威胁的一场革命——据世界卫生组织估计，全球仍有约5800万人遭受慢性HCV感染，每年新发感染150万例，并导致约39.9万人死亡。病毒被清除后，患者无疑卸下了沉重的包袱，但这是否意味着他们可以高枕无忧，其长期生存状况是否真的与健康人群无异？特别是，不同类型的疾病——如肝癌、心血管事件或其他器官的恶性肿瘤——会如何影响他们的未来？这些问题，在DAAs时代仍需深入探究。

尽管已有研究证实，获得SVR可以显著降低肝细胞癌（HCC）的发生风险和全因死亡率，但关于这些“治愈”后患者的长期预后，尤其是与普通人群相比，其具体的死亡原因（例如，是死于肝病本身，还是其他看似不相关的疾病）有何异同，证据仍然有限。为了解决这一知识空白，由Seiichi Mawatari和Shiroh Tanoue等人领导的研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果。他们开展了一项大规模、多中心的观察性研究，旨在精确描绘出HCV感染者在通过DAAs治愈后，其生命轨迹与普通日本人群的差异，特别是从不同死因的角度进行深入剖析。

为了回答这个核心问题，研究人员采用了几个关键的技术方法。研究纳入了来自Kagoshima Liver Study Group旗下21家机构的1753名经DAAs治疗获得SVR且无HCC治疗史的HCV感染者，构建了一个前瞻性队列，平均随访时间长达59.2个月。核心分析方法是计算标化死亡率（SMR），即通过将队列中观察到的死亡人数与根据日本普通人群（参考2023年日本政府人口调查数据）的年龄和性别构成计算出的预期死亡人数进行比较，从而得出相对死亡风险。此外，研究还运用了Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并采用Cox比例风险模型来分析与全因死亡率、肝病相关（LDR）死亡率及非肝病相关（non-LDR）死亡率相关的风险因素。

患者特征

研究队列的平均年龄为67.0岁，其中40.6%为男性，21.1%的患者患有肝硬化（LC），16.8%合并有糖尿病（DM）。所使用的DAAs治疗方案涵盖了当时的主流方案，如索磷布韦/维帕他韦（SOF/VEL）、索磷布韦/来迪派韦（SOF/LDV）等。这些基线特征为后续的死亡率分析提供了重要的背景信息。

肝细胞癌的发生与死因分析

在平均近5年的随访中，共有108名患者新发展为HCC，122名患者死亡。对死因的详细拆解揭示了关键信息：在全部122例死亡中，有34例（27.9%）与肝脏疾病相关（LDR），其中21例直接由HCC导致。此外，还有4例肝内胆管癌、4例肝衰竭等。这表明，即使在病毒清除后，肝脏仍然是这些患者健康的主要威胁。而非肝脏相关（non-LDR）死亡则有62例，具体包括心血管疾病（CVD）23例（其中心血管死亡13例，脑血管死亡10例）、消化道疾病13例、呼吸系统疾病9例等。在全部48例恶性肿瘤死亡中，有22例源于肝外恶性肿瘤。还有2例意外死亡。

死亡率及相关因素

生存分析显示，患者的总死亡率在3年、5年和7年时分别为3.3%、6.2%和10.1%。其中，LDR死亡率在相同时点分别为0.4%、1.5%和3.3%，而非LDR死亡率则分别为2.0%、3.7%和5.3%。多变量分析表明，年龄、男性性别和肌酐水平与全因死亡率相关。而LDR死亡率则与年龄、男性性别、治疗结束时（EOT）的总胆红素水平和甲胎蛋白（AFP）水平显著相关。非LDR死亡率的主要相关因素是年龄和男性性别。

全因与各死因的标化死亡率（SMRs）

这是本研究最核心的发现。分析显示，整个队列的全因死亡率SMR为1.050，与普通日本人群相比没有显著差异。然而，当深入不同死因时，情况发生了剧烈变化。LDR死亡的SMR高达7.819，意味着这类患者的肝病相关死亡风险是普通人群的近8倍，且这一风险在所有亚组（按年龄、性别、肝硬化、糖尿病、慢性肾脏病[CKD]分期等划分）中均显著升高。与之形成鲜明对比的是，非LDR死亡的SMR仅为0.566，显著低于普通人群。进一步分析恶性肿瘤死因发现，肝脏恶性肿瘤死亡的SMR异常高企，达到11.612；而肝外恶性肿瘤死亡的SMR则显著降低至0.593。对于心血管疾病（CVD）死亡，其SMR为0.884，与普通人群也无显著差异。

结论与讨论

本研究通过严谨的SMR分析，清晰地勾勒出HCV感染者获得SVR后的长期生存图谱：他们的整体死亡率已与普通人群持平，这无疑是DAAs治疗带来的巨大胜利。然而，胜利之下暗藏隐忧，肝病相关死亡风险依然居高不下，肝脏（尤其是肝硬化的患者）仍是需要重点监护的“靶器官”。这一发现强力支持了当前临床指南的建议，即SVR后仍需对肝脏疾病（特别是HCC）进行持续监测。另一方面，一个令人鼓舞的发现是，这些患者的非肝病相关死亡风险，特别是肝外恶性肿瘤的死亡风险，显著低于普通人群。研究者推测，这或许得益于SVR后定期的医学随访使得其他癌症得以更早发现和治疗。此外，研究证实，这些患者的心血管疾病死亡风险与普通人群无异，这意味着对他们的心血管健康管理可以采取与普通人群相同的策略，无需过度担忧HCV感染带来的残留风险。

总之，这项研究为DAAs时代HCV治愈者的健康管理提供了精细化、个体化的指导。它告诉我们，医学的胜利不是终点，而是精准健康管理的新起点。对于临床医生和患者而言，在庆祝病毒清除的同时，绝不能放松对肝脏的警惕，同时也应按照常规进行全面的健康管理，从而真正实现长期、高质量的生活。