心脏手术后阿片类药物选择对谵妄风险及预后的影响：一项倾向评分匹配队列研究

《Scientific Reports》：Comparative effects of fentanyl, morphine, and hydromorphone on postoperative delirium and outcomes after cardiac surgery: a propensity score-matched cohort study

本研究针对心脏手术后阿片类药物选择与术后谵妄(POD)风险的关联问题，通过分析MIMIC-IV数据库中8,246例患者数据，采用倾向评分匹配(PSM)方法比较芬太尼、吗啡和氢吗啡酮的疗效。结果显示，与芬太尼相比，氢吗啡酮可显著降低POD发生率(9.7% vs 22.1%)、ICU死亡率(OR=0.07)和住院时间，且28天内无血管活性药物和呼吸机使用天数更多。该研究为心脏手术患者镇痛方案优化提供了重要循证依据。

　　

心脏手术作为治疗严重心脏病的重要手段，虽然拯救了无数生命，但术后并发症却成为困扰患者康复的主要障碍。其中，术后谵妄(Postoperative Delirium, POD)是一种常见的急性脑功能障碍，表现为意识水平变化、注意力不集中和思维混乱。研究表明，心脏手术后POD的发生率高达11.5%-54.9%，尤其在老年和高危人群中更为常见。这种并发症不仅延长机械通气时间和住院时间，还可能对患者长期认知功能和生活质量产生负面影响。

在心脏手术后的疼痛管理中，阿片类药物是必不可少的镇痛药物。然而，不同阿片类药物与POD的关联尚不明确，现有研究结果存在矛盾。一些研究表明哌替啶和曲马多与较高POD风险相关，而吗啡、芬太尼和氢吗啡酮风险较低，但证据质量普遍较低。这种不确定性部分源于阿片类药物对中枢神经系统具有双重作用（促炎和抗炎），使得临床决策缺乏明确指导。

为了解决这一临床难题，Lifang Xiao、Chunxia Su、Jiajia Bian等研究人员开展了一项大规模回顾性队列研究，比较了芬太尼、吗啡和氢吗啡酮对心脏手术后POD发生率和临床结局的影响。该研究近期发表在《Scientific Reports》期刊上，为心脏手术患者的镇痛方案选择提供了重要证据。

研究人员利用医学信息市场重症监护IV(Medical Information Mart for Intensive Care IV, MIMIC-IV)数据库，筛选出8,246例接受心脏手术的成年患者。这些患者在ICU住院期间接受的术后24小时吗啡毫克当量(morphine milligram equivalents, MME)中，超过70%来自芬太尼、吗啡或氢吗啡酮中的一种。为了减少选择偏倚，研究采用1:1:1倾向评分匹配(propensity score matching, PSM)的方法，最终获得2,103例患者（每组701例）的平衡队列。

主要技术方法

研究团队从MIMIC-IV数据库中提取了患者 demographics（人口统计学资料）、生命体征、实验室指标、合并症、严重程度评分和临床治疗等数据。主要暴露变量为术后使用的主要阿片类药物（芬太尼、吗啡或氢吗啡酮）。主要结局指标为ICU谵妄发生率，采用ICU意识模糊评估法(Confusion Assessment Method for the ICU, CAM-ICU)进行诊断。次要结局包括ICU死亡率、住院死亡率、住院时间以及28天内无血管活性药物和无呼吸机天数。统计分析采用多变量逻辑回归、改良泊松回归和线性回归模型，并进行亚组分析和敏感性分析验证结果的稳健性。

基线特征

匹配前，三组患者在基线特征上存在显著差异。芬太尼组患者平均年龄更高（68.5±10.6岁），病情更严重（SOFA评分：6.00±2.54），机械通气率更高（74.9%）。经过PSM后，所有基线变量（包括人口统计学因素、生命体征、实验室指标、合并症发生率和严重程度评分）的标准化均数差(standardized mean difference, SMD)均小于0.1，表明匹配后三组基线特征达到良好平衡。

主要结果：POD发生率比较

匹配后分析显示，三种阿片类药物在POD发生率上存在显著差异。芬太尼组的POD发生率为22.1%，而吗啡组和氢吗啡酮组分别降至10.6%和9.7%。与芬太尼相比，吗啡和氢吗啡酮均与POD风险显著降低相关。

在多变量调整模型中，吗啡与POD风险降低60%相关（调整后比值比(adjusted odds ratio, aOR)=0.40，95%置信区间(confidence interval, CI)：0.34-0.48），氢吗啡酮与POD风险降低54%相关（aOR=0.46，95% CI：0.37-0.57）。在匹配队列中，这种保护性关联仍然显著（吗啡：OR=0.42；氢吗啡酮：OR=0.38）。

直接比较氢吗啡酮与吗啡对POD风险的影响发现，两者之间无显著差异（多变量模型中OR=0.96，95% CI：0.74-1.23），表明在降低POD风险方面，氢吗啡酮和吗啡效果相当。

次要结果：死亡率和资源利用

在死亡率方面，氢吗啡酮组表现出明显优势。与芬太尼组相比，氢吗啡酮组ICU死亡率风险降低93%（OR=0.07，95% CI：0.01-0.53），住院死亡率风险降低75%（OR=0.25，95% CI：0.08-0.74）。吗啡组在死亡率方面未显示出显著益处。

在医疗资源利用方面，氢吗啡酮和吗啡组均表现出优于芬太尼组的结果。氢吗啡酮组ICU住院时间中位数最短（1.4天），而芬太尼组为2.0天。住院时间方面，吗啡组减少最为明显（系数=-2.03），氢吗啡酮组次之（系数=-1.86）。

在28天内器官支持免费天数方面，氢吗啡酮组表现最佳，无呼吸机天数（27.5±2.0天）和无血管活性药物天数（27.3±2.1天）均显著多于芬太尼组和吗啡组。

亚组分析和敏感性分析

亚组分析按年龄、BMI、急诊手术状态、入院时间段和是否接受体外循环辅助开胸手术(cardiopulmonary bypass-assisted open-heart surgery, CPB-OHS)进行分层。在所有亚组中，吗啡和氢吗啡酮均显示出比芬太尼更低的POD风险，且氢吗啡酮的点估计值普遍低于吗啡，表明其可能具有更优的效果趋势。所有交互作用检验均无统计学意义，说明这些患者特征并未显著调节药物效果。

E值分析用于评估未测量混杂因素对结果的影响。在多变量模型中，吗啡的E值为4.44，氢吗啡酮为3.77；在PSM分析中，氢吗啡酮的E值增至4.70。所有E值均超过3.7，表明需要强度大于3.7的未测量混杂因素才能否定研究结论，结果稳健性较高。

敏感性分析采用不同的MME阈值（80%和60%）定义阿片类药物暴露，结果与主要分析一致。在不同阈值下，吗啡和氢吗啡酮均与较低的POD风险相关，且氢吗啡酮的保护作用趋势更强。

研究结论与意义

这项大规模PSM队列研究显示，与芬太尼相比，心脏手术后使用吗啡和氢吗啡酮与较低的POD风险相关。氢吗啡酮表现出更为全面的优势，包括较低的POD发生率、较低的死亡率、较短的住院时间以及更多的器官支持免费天数。而吗啡虽然也能降低POD风险和缩短住院时间，但未显示出显著的死亡率益处。

研究结果可能归因于阿片类药物的药理学特性差异。芬太尼作为高亲脂性阿片类药物，可能通过Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3)炎症小体途径激活神经炎症，增加POD风险。相比之下，氢吗啡酮亲脂性较低，且不产生类似吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的活性代谢物，可能减少器官毒性。

该研究对临床实践具有重要意义，为心脏手术患者镇痛方案的选择提供了高级别证据。研究结果支持将氢吗啡酮纳入针对高危心脏手术患者的加速康复外科(Enhanced Recovery After Surgery, ERAS)协议中，通过多模式镇痛策略（结合对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和区域麻醉技术）优化疼痛管理，可能降低POD总体风险，改善患者预后。

然而，研究也存在一定局限性，包括MME转换未能充分考虑药代动力学差异、可能存在残余混杂、CAM-ICU可能低估低活动性谵妄、单中心数据等。未来需要通过多中心、随机、双盲、对照试验进一步验证这些发现，并探索其潜在机制。

研究人员建议开展一项实用的多中心随机对照试验，比较基于体重的氢吗啡酮（0.02 mg·kg^-1·h^-1）与芬太尼（2 μg·kg^-1·h^-1）在心脏手术后24小时内开始使用的效果，主要终点包括无谵妄天数和30天全因死亡率。同时，通过机制子研究量化神经炎症细胞因子和脑电图爆裂抑制模式等因果通路，进一步阐明不同阿片类药物对POD影响的内在机制。