新型多基因风险评分在跨祖先人群中的验证：为憩室炎手术决策提供遗传学依据

《Scientific Reports》：Novel polygenic risk score associates with diverticulitis in a multi-institutional, ancestrally diverse cohort

本研究针对憩室炎复发预测困难、手术决策缺乏客观依据的临床挑战，开发了一种新型多基因风险评分（PRS）。研究人员利用大规模多祖先基因组关联研究（GWAS）汇总数据，通过PRS-CSx方法构建的评分在三个独立生物样本库（PMBB、BioVU、MyCode）的跨祖先验证中表现出色，首次在非欧洲人群（特别是非洲裔）中显示出与憩室炎患病率及严重程度的显著关联。该评分将高危人群的严重憩室炎风险提高2.35倍，为个体化手术决策提供了可靠的遗传学工具，推动了精准医疗在结直肠外科领域的公平性应用。

　　

憩室炎作为一种常见的结直肠疾病，困扰着全球数百万人群。最令临床医生困扰的是，约30%的患者在首次发作后会经历复发，而目前尚无可靠方法预测哪些患者会复发、或以何种严重程度复发。这种不确定性直接影响了治疗决策：选择性切除病变结肠段是预防复发的有效手段，但手术本身存在风险，若对低风险患者实施手术可能造成过度治疗；反之，若对高风险患者采取保守治疗，则可能错过最佳干预时机。美国结直肠外科医师学会的指南也承认这一困境，将手术决策权完全交由外科医生和患者自主决定，缺乏统一的客观标准。

这种临床困境的根源在于传统风险评估工具的局限性。内镜、影像学等工具不仅易受主观因素影响，更难以解决"反向因果关系"——即疾病本身可能导致检查结果异常，而非结果预测疾病。与此同时，双胞胎研究揭示憩室炎的遗传度高达40-53%，表明遗传因素在疾病发生中扮演重要角色。多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）通过整合数千个单核苷酸多态性（SNP）的微小效应，为疾病风险评估提供了新的解决方案。然而，此前开发的憩室炎PRS存在明显局限：或在非欧洲人群中表现不佳，或无法区分憩室病（diverticulosis）与憩室炎（diverticulitis），严重限制了其临床适用性。

针对这些挑战，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院领衔的研究团队在《Scientific Reports》上发表了最新成果，他们开发了一种新型PRS，并在多机构、多祖先人群中进行验证，首次实现了在非欧洲祖先个体中的有效风险评估。

关键技术方法概述

研究团队利用英国生物样本库（UKB）和百万退伍军人计划（MVP）的GWAS汇总统计数据，采用三种PRS构建方法：传统聚类阈值法（C+T）、CARMA精细定位法和PRS-CSx跨祖先优化法。在宾夕法尼亚医学生物样本库（PMBB）中测试后，选择性能最佳的PRS-CSx评分，随后在范德比尔特大学BioVU和盖辛格医学中心MyCode两个独立生物样本库中进行外部验证，最终对三个队列进行meta分析。研究队列仅纳入憩室病患者（包括憩室炎和单纯憩室病），排除炎症性肠病等混淆因素，确保PRS特异性关联憩室炎而非憩室病。

研究结果

队列特征

最终meta分析队列包含36,077名憩室病患者，其中6,383人（17.7%）患有憩室炎（包括严重和非严重类型），1,077人（3.0%）为严重憩室炎。按PRS-CSx评分分层后，高遗传风险组（前10%）与其余人群在年龄、性别、BMI等基线特征上相似，但憩室炎患病率显著更高。

患病率趋势分析

PRS与疾病风险呈现明显的剂量反应关系。在最高风险十分位组，憩室炎总患病率达27%，是最低十分位组（11%）的2.5倍；严重憩室炎在最高风险组的患病率为6.0%，是最低组的4倍以上。这种趋势在欧洲和非洲祖先亚群中均保持一致。

单变量分析结果

<meta分析显示，与其余90%人群相比，PRS最高十分位组患憩室炎的比值比（OR）为1.90（95% CI 1.75-2.06），患严重憩室炎的OR为2.35（95% CI 2.00-2.74）。这一关联在欧洲祖先（患病OR 1.94；严重OR 2.33）和非洲祖先（患病OR 1.53；严重OR 2.88）亚群中均显著存在。低PRS组（最低十分位）与降低的憩室炎风险相关，但关联强度相对较弱。

多变量分析结果

在校正年龄、性别、吸烟、BMI和2型糖尿病等临床混淆因素后，PRS每增加一个单位仍与憩室炎（OR 1.39, 95% CI 1.33-1.46）和严重憩室炎（OR 1.51, 95% CI 1.39-1.65）风险显著相关。这种关联在欧洲和非洲祖先亚群中持续存在，证明PRS的预测价值独立于传统风险因素。

模型性能评估

PRS-CSx评分在PMBB中表现出最佳性能，使严重憩室炎模型的曲线下面积（AUC）从0.62提升至0.66，总憩室炎模型AUC从0.57提升至0.61。在非洲祖先亚群中，PRS同样显著改善了模型区分度（AUC从0.52升至0.57）。meta分析证实了PRS在所有三个生物样本库中的稳定性能提升。

绝对风险评估

按PRS四分位分层后，最高四分位组的憩室炎绝对风险为19.6%，是最低四分位组（10.9%）的近两倍；严重憩室炎的风险差异更为明显（最高四分位4.3% vs 最低四分位1.4%）。基于70岁平均年龄和80岁预期寿命估算的终生风险显示，遗传高风险个体的临床负担显著加重。

研究结论与意义

本研究成功开发并验证了一种新型憩室炎多基因风险评分，首次在非欧洲祖先人群（特别是非洲裔）中证明其预测价值。PRS-CSx评分能够有效区分憩室炎与单纯憩室病，且关联强度在矫正传统风险因素后依然显著，解决了既往PRS的核心局限。

这一成果具有重要临床转化潜力。对于手术决策，PRS可为临床不确定情况提供客观遗传学依据，帮助医生和患者权衡预防性手术的利弊。研究显示，在213名结直肠外科医生调查中，遗传风险工具在 indeterminate 临床场景中具有高实用性。此外，高遗传风险信息可能激励患者采取更积极的生活方式干预，以抵消遗传易感性。

研究的创新性在于采用先进PRS构建方法（PRS-CSx）提升跨祖先适用性，并通过严谨的队列设计（仅纳入憩室病患者）确保评分特异性关联憩室炎而非憩室病。然而，作者也指出若干局限：环境因素（如饮食）数据缺失可能引入残留混淆；PRS-CSx依赖基因型插补，成本较高；非欧非裔人群样本量有限，需在更大多样本库中验证。

与团队此前对冠心病PRS的批判性研究不同，本研究的憩室炎PRS是当前唯一在非欧洲人群中有效且不受憩室病混淆的评分，值得投入资源进行前瞻性验证。这项工作为将遗传风险评估公平地整合入憩室炎临床管理奠定了基础，尤其适用于基于临床数据难以明确复发风险的患者群体，有望推动结直肠外科向更精准、个体化的方向迈进。