早期精神病中认知网络连接性的阶段依赖性模式

《Nature Communications》：Stage-dependent patterns of cognitive network connectivity in early psychosis

本研究针对早期精神病认知损伤机制不清的问题，通过分析2518名健康对照(HC)、临床高危(CHR)和首发精神分裂症(FES)患者的MATRICS共识认知成套测验(MCCB)数据，结合图论和验证性因子分析(CFA)，首次揭示了认知网络存在阶段依赖性“去分化”模式：域间相关性从HC(0.28)到CHR(0.33)到FES(0.40)逐步增强，且共同“g”因子强度逐步减弱。该发现为理解精神病早期认知损伤的神经机制提供了新视角，发表于《Nature Communications》。

　　

在精神疾病的漫长探索中，早期识别和干预始终是精神病学领域的圣杯。特别是精神病早期阶段，从临床高危状态到首次发作，常常伴随着一系列认知功能损伤，这些损伤不仅严重影响患者的日常功能，更是预测疾病进展的关键指标。然而，传统研究大多聚焦于特定认知领域（如记忆、注意力）损伤程度的测量，就像盲人摸象般，只关注局部而忽略了整体。认知功能本身是一个复杂的网络系统，不同维度之间存在着千丝万缕的相互作用。当我们将认知功能孤立分析时，它们之间的相互影响往往会混淆结果，使我们难以获得稳健可靠的发现。这种“只见树木不见森林”的研究方式，极大限制了我们对早期精神病认知损伤作为一个完整系统如何发展和演变的深入理解。

面对这一挑战，由张天宏和王继君领导的研究团队独辟蹊径，在《Nature Communications》上发表了他们的最新研究成果。他们提出，分析认知网络连接性——即不同认知功能之间的相互关系——可能为揭示早期精神病机制提供全新视角。研究人员形象地将认知功能之间相关性的增强概念化为“认知去分化”，这意味着在健康个体中相对独立运作的专门化认知功能，在病理状态下会表现出独特性减弱和相互关联性增加的模式。这种模式反映了功能专业化的丧失，是神经认知整合假说等理论框架的核心原则。该假说认为，精神病可能源于大脑有效协调和整合跨专门神经回路信息的能力受到干扰，从而导致更广泛的认知缺陷。

为了验证这一创新假说，研究团队进行了一项大规模、多中心的横断面研究。他们从国家重点研发计划和上海精神病风险扩展研究中招募了2518名参与者，包括988名首发精神分裂症患者、767名临床高危个体和763名健康对照。所有参与者均未接受过精神病治疗，包括精神药物，并符合严格的物质滥用或依赖排除标准。这种设计隔离了原发性精神病性障碍，避免了物质诱发性精神病（通常表现为相对保留的认知功能）的混淆效应。

研究人员采用中国版MATRICS共识认知成套测验对所有参与者进行认知评估。该电池包括8项分测验：连线测验A部分评估视觉运动跟踪和注意力；BACS符号编码测量处理速度和符号-数字关联能力；类别流畅性测验评估言语流畅性和语义记忆；连续性能测验（相同配对版）聚焦持续注意力和反应抑制；韦氏记忆量表-III空间广度检查视觉空间工作记忆；霍普金斯词语学习测验-修订版测试言语学习和记忆；简要视觉空间记忆测验-修订版评估视觉空间记忆；神经心理学评估电池迷宫测量问题解决和计划技能。

在数据分析方面，研究团队采用了多种先进统计方法。他们使用R和Python软件进行数据处理，通过Pearson相关矩阵分析八项认知分测验在不同诊断组中的相关性。为了表征认知测试相关性的网络特性，研究人员构建了邻接矩阵（r≥0.15），并使用NetworkX库提取图论指标（如全局效率、模块性）和k核分解指数（如k-max、k-max韧性）。通过在一系列阈值（0.15-0.65）上验证网络特性，系统探索了网络特性如何随稀疏性变化，减轻了过拟合风险。此外，团队还通过验证性双因子模型探索了三组人群中MCCB的因子结构，比较了标量不变因子得分，并通过中介分析研究了一般认知能力在介导测试相关性中的作用。

样本的人口统计学和认知特征

表1展示了健康对照、临床高危和首发精神分裂症组的人口统计学和认知特征。三组在年龄上存在显著差异（F=118.08，p<0.001），首发精神分裂症组（22.51±6.26）比临床高危组（18.81±5.14）年长，而健康对照组（22.45±4.85）年龄居中。临床高危组（10.85±3.10）和首发精神分裂症组（11.73±3.07）的教育水平显著低于健康对照组（14.36±3.07）。在所有认知评估中，首发精神分裂症组 consistently表现出最差的性能，其次是临床高危组，而健康对照组表现最佳（所有p<0.001）。三组间的性别分布无显著差异（p=0.063）。在认知评估中，所有测试均显示显著的组间差异（p<0.001），首发精神分裂症组表现最差，临床高危组居中，健康对照组最佳。两两比较进一步表明，临床高危组在所有认知测试中的得分均显著低于健康对照组（如TMT：t=7.82，p<0.001），首发精神分裂症组在所有指标上的得分均低于健康对照组（如BACS：t=-31.71，p<0.001），且首发精神分裂症组得分也显著低于临床高危组（如HVLT：t=-11.43，p<0.001）。

从健康对照到首发精神分裂症的认知网络连接性增强

图2全面考察了健康对照、临床高危和首发精神分裂症组的认知网络结构，突显了从健康对照到首发精神分裂症连接性增强的趋势。图2A展示了比较图论和k核方法的相关性稳定性曲线。随着阈值变化，这两种方法的准确性先升高后降低，表明它们在不同阈值条件下的相关性稳定性。图2B中，k-max和k-max韧性的箱线图揭示了组间差异。k-max的分布在健康对照、临床高危和首发精神分裂症组之间存在差异，表明最大核心相关特征存在差异。同样，k-max韧性的差异暗示了三组间网络结构稳健性的变化。图2C显示了阈值为0.35时的ROC曲线，该曲线评估了基于相关指标区分组别的二分类器性能。图2D描绘了每组的认知网络结构。健康对照组的网络相对稀疏，WMS、HVLT等认知测量之间的连接较少。临床高危组的网络比健康对照组连接更紧密，但与首发精神分裂症组相比密度仍然较低。相比之下，首发精神分裂症组表现出高度互连的认知网络，大多数认知测量之间存在强关联。

通过验证性因子分析识别“g”因子

为了理解认知网络结构及其连接模式的潜在机制，研究人员采用验证性因子分析探索了MCCB在健康对照、临床高危和首发精神分裂症组中的因子结构。表2展示了所有模型（M1-M6）的不变性检验结果和拟合度。对于构形不变性，测试了模型M1（健康对照组：g+3个群因子）、M2（临床高危组：g+3个群因子）和M3（首发精神分裂症组：g+3个群因子）。健康对照组的M1显示出良好拟合（χ2=13.40，df=7，p=0.063，CFI=0.991，TLI=0.963，RMSEA=0.042，SRMR=0.019），表明假设的因子结构适用于该组。临床高危组的M2和首发精神分裂症组的M3也具有可接受的拟合度，提示包含“g”因子和三个群因子的因子结构也适用于这些组。跨组不变构形的模型（M4）被接受，支持了健康对照、临床高危和首发精神分裂症组整体因子结构相似的观点。最终，具有部分不变因子载荷和不变截距的模型M6被接受（χ2=254.52，df=55，p<0.001，CFI=0.950，Delta CFI=0.006，TLI=0.923，RMSEA=0.073，SRMR=0.097）。这些结果表明，虽然三组间的整体因子结构相似，但测量与因子之间的关系，特别是与“g”因子相关的关系，需要仔细考量。

“g”因子减弱与连接性增强之间的潜在联系

图3系统阐释了一般认知因子（“g”）与健康对照、临床高危和首发精神分裂症组认知连接性之间的关系。图3A（因子模型）将“g”因子映射到三个领域特异性认知因子（注意力、执行功能、言语-视觉记忆）和八个个体认知测量（如CPT、BACS）。箭头上的数值代表标准化因子载荷——衡量每个认知测量或领域因子与“g”因子关联强度的指标。值得注意的是，首发精神分裂症组的载荷最弱（如BACS：首发精神分裂症组约0.3，健康对照组约0.6），临床高危组居中，直接反映了先前报告的“g”因子影响力的逐步减弱（临床高危组 vs 健康对照组：-0.93；首发精神分裂症组 vs 健康对照组：-1.52；首发精神分裂症组 vs 临床高危组：-0.59）。图3B（“g”因子得分的小提琴图）可视化展示了“g”因子得分在三组中的分布（健康对照组：蓝绿色；临床高危组：橙色；首发精神分裂症组：红色）。小提琴分布的向左移动（从左到右）对应于“g”因子强度的逐步下降：健康对照组显示出最高的集中趋势（平均“g”得分约1.2），临床高危组左移（平均约0.3），首发精神分裂症组进一步左移（平均约-0.3）。这种视觉移动直接匹配了报告的数值差异：临床高危组 vs 健康对照组的-0.93减弱反映在平均“g”得分约0.9单位的下降，而首发精神分裂症组 vs 健康对照组的-1.52减弱与约1.5单位的下降一致。小提琴较宽的部分表示具有该得分的参与者更多，证实了“g”因子下降是一个一致的组水平趋势，而非异常值驱动效应。图3C（散点图：“g”因子 vs. ACME）中，ACME（平均因果中介效应）在此量化了“g”因子与域间认知相关性相关的统计程度——作为认知连接性的指标，但并不暗示因果中介关系。散点图中的连接线旨在突出跨组趋势（非个体水平连接或因果联系）：随着组别从健康对照进展到临床高危再到首发精神分裂症，点簇向下移动（较低的“g”因子）并向右移动（较高的ACME）。这与我们的关键发现一致，即“g”因子下降在统计上与认知连接性增强相关：健康对照组（蓝绿色点）聚集在左上角（高“g”，低ACME），临床高危组（橙色）居中，首发精神分裂症组（红色）在右下角（低“g”，高ACME）。每种颜色内的个体点代表独特的参与者，整体趋势证实了报告的“g”减弱与更强连接性之间的关联。重要的是，鉴于研究的横断面设计，这种关联并未建立因果路径（例如，“g”因子下降驱动连接性增强，或反之亦然），也不能排除可能同时影响“g”因子变异和认知连接性的共享潜在因素。图3D（ACME着色的相关矩阵）使用颜色强度表示ACME大小（颜色越深表示认知任务间“g”介导的连接性越强）。矩阵显示出一个清晰的阶段依赖性模式：健康对照组的整体着色最浅（“g”介导的连接性弱），临床高危组中等偏深，首发精神分裂症组最深。例如，BACS和TMT（两个关键执行功能测量）之间的连接在健康对照组中颜色浅（ACME约0.1），但在首发精神分裂症组中颜色深（ACME约0.3），直接反映了报告的域间相关性增加（健康对照组：0.28；首发精神分裂症组：0.40），并证实“g”因子下降驱动了更强的认知连接性。

这项研究通过大规模样本和先进分析方法，揭示了早期精神病认知网络的阶段依赖性“去分化”模式。研究发现，从健康对照到临床高危再到首发精神分裂症，认知域间的相关性逐步增强，表现为平均域间相关系数从0.28增加到0.33再到0.40。同时，验证性因子分析证实了三组人群中存在共同的“g”因子，但其强度呈现逐步减弱趋势。值得注意的是，“g”因子减弱指代两个互补且一致的指标：一是源自验证性因子分析的“g”因子得分（反映整体一般认知资源强度）从健康对照到临床高危再到首发精神分裂症逐步变弱，且存在统计学显著的组间差异；二是“g”因子载荷降低，意味着认知测量与“g”因子的关联在精神病中减弱。这种双重减弱（得分减弱+载荷减弱）的程度与认知网络连接性增强和域间相关性更强相关。例如，具有最弱“g”因子得分和载荷的首发精神分裂症组表现出最高的平均域间相关性。这些发现表明，“g”因子影响力减弱可能促进了观察到的认知网络连接性变化，与去分化模式一致，并可能构成早期精神病认知缺陷的基础。

从健康对照到临床高危再到首发精神分裂症的域间相关性增强，提示早期精神病中认知领域独特性崩溃。在健康个体中，认知功能相对独立运作，这反映在不同认知测试间的适度相关性上。然而，在整个早期精神病连续谱中，这些功能变得更加交织——临床高危和首发精神分裂症组表现出比健康对照更强的域间相关性。这种模式可能是大脑在面对认知脆弱性时试图维持整体认知功能的潜在补偿机制。例如，当记忆等某个认知域在临床高危和首发精神分裂症患者中开始衰退时，注意力或执行功能等其他域可能与其更紧密关联。这种增加的整合可能允许大脑重新分配认知资源，尽管它最终不能完全补偿整体认知衰退。

“g”因子在健康对照、临床高危和首发精神分裂症组中的存在，表明存在影响认知表现的共同潜在因子。在健康对照中，“g”因子似乎在协调不同认知功能方面扮演相对稳定和明确界定的角色。然而，在临床高危，特别是首发精神分裂症中，“g”因子的减弱是显著的。“g”因子通常被视为一般智力或支持各种认知任务的共同认知资源的衡量指标。其在早期精神病中的衰退可能表明大脑有效分配不同认知域认知资源的能力受到根本性干扰。这种减弱可能是由于炎症过程、异常神经连接或与一般认知处理相关脑区（如前额叶皮层）神经递质系统失调所致。结果，“g”因子的完整性受损，导致整体认知表现下降，并可能促成在临床高危和首发精神分裂症患者中观察到的特定认知特征。

组水平“g”因子强度差异与认知网络连接性增强之间的关联是一个复杂但关键的发现。随着“g”因子从健康对照到临床高危再到首发精神分裂症减弱，域间相关性增强——这与一般认知资源强度降低和认知域耦合增强之间的非因果统计关系一致。例如，首发精神分裂症组（具有最弱“g”因子强度）表现出最高的认知网络连接性——表明更强的域耦合可能是对一般认知资源强度减弱的响应，而非认知过程的纵向重组。然而，这种重组也导致认知域的“去分化”，如更高的测试间相关性所见。也可能是导致“g”因子下降的潜在神经机制同时促进了不同认知相关脑区之间的连接性增强。

阶段依赖性“去分化”模式的发现——域间相关性从健康对照到临床高危再到首发精神分裂症增加——代表了一项关键贡献。这种模式反映了异常的认知整合：从健康时的模块化、独立功能到精神病中的过度耦合。重要的是，这种现象并非孤立于临床或神经表型。先前的工作将类似的认知整合异常与临床高危个体的前驱症状严重程度联系起来，并且它与早期精神病中异常皮质-认知连接的神经影像发现一致——包括额颞叶网络和丘脑-前额叶通路中的过度连接——为共享机制提供了认知层面的证据。此外，识别共同“g”因子及其与连接性增强的关联提供了机制性见解：进行性“g”衰退（一般认知资源损失的标志）可能驱动异常域耦合，解释了尽管测试间相关性更强但效率降低的原因。这些发现补充了神经影像工作，形成了一个多层次框架来理解早期精神病中的认知损伤。

该研究也存在一些局限性。首先，横断面设计限制了推断时间或因果关系的能力——包括与中介分析相关的关系。虽然我们观察到“g”因子变异、组别状态和认知连接性之间存在统计关联，但我们无法确认是“g”因子下降导致相关性增加，还是两者都由共享的未测量因素（如预先存在的神经脆弱性）驱动。因此，关于“中介”的结论应解释为反映统计关联，而非因果机制。其次，尽管努力控制人口统计学特征，但临床高危、首发精神分裂症和健康对照组之间显著的年龄差异可能混淆结果。与年龄相关的认知变化可能影响观察到的认知网络连接性和因子结构。第三，虽然多中心设计包括中国不同的临床站点，但所有参与者均来自单一地理区域，可能限制了对其他人群的普适性。第四，排除物质滥用或依赖以及既往有精神科治疗的个体可能限制研究发现的普适性。这些被排除的人群可能具有不同的认知特征和网络模式，他们的缺失可能导致对早期精神病认知损伤的不完全理解。第五，本研究使用的认知评估虽然全面，但可能未完全捕捉现实世界认知功能的复杂性。社交认知等领域的某些微妙认知缺陷可能被忽视，这可能影响对认知网络关系及其与精神病关联的解释。第六，虽然我们通过在一系列相关性阈值（r=0.15-0.65）上验证网络属性来减轻过拟合风险，但图2使用的固定阈值r=0.35源自用于分析组间差异的同一数据集——引入了潜在偏差。

总之，这项研究确定了早期精神病跨阶段认知网络中存在的阶段依赖性“去分化”模式，域间相关性从健康对照到临床高危再到首发精神分裂症顺序增强。结合“g”因子强度的逐步组间差异（首发精神分裂症组弱于临床高危组，临床高危组弱于健康对照组），为理解认知缺陷提供了一个深刻的框架。研究结果凸显了认知网络指标作为精神病进展标志物的潜力，为有针对性的早期干预奠定了基础。