儿童癌症长期幸存者表现遗传年龄加速与神经认知功能受损的关联研究

《Nature Communications》：Epigenetic age acceleration, telomere length, and neurocognitive function in long-term survivors of childhood cancer

本研究针对儿童癌症幸存者神经认知损伤与早衰风险，系统探讨了表现遗传年龄加速(EAA)与神经功能关联。研究人员对1413名幸存者进行神经心理学评估，发现中枢神经系统(CNS)定向治疗幸存者中，PCGrimAge与DunedinPACE时钟测量的EAA与注意力、处理速度和执行功能下降显著相关（p<0.05）。表观遗传时钟可作为识别认知加速老化风险群体的有效生物标志物。

　　

当越来越多的儿童战胜癌症，迎来长期生存的同时，一个隐忧逐渐浮现：这些幸存者普遍面临神经认知功能损伤和早衰现象，甚至可能出现早期痴呆。目前美国有超过50万儿童癌症幸存者，其中超过40%在治疗多年后仍存在持续性神经认知损伤。注意力、记忆力、执行功能和处理速度等关键认知领域受损，严重影响生活质量、教育成就和独立生活能力。

传统观点认为，只有接受中枢神经系统(CNS)定向治疗的患者才有神经认知风险，但新兴证据表明，非CNS放疗和DNA损伤性化疗同样对中枢神经系统构成威胁。例如，未接受CNS定向治疗的霍奇金淋巴瘤(HL)长期幸存者在注意力和记忆力测量中更容易受损，且卒中风险更高，这两者都与痴呆相关。

儿童癌症幸存者在关键发育阶段接触各种治疗，可能导致分子损伤，改变DNA结构、细胞功能、信号传导和组织完整性，从而影响生长和成熟过程，使幸存者走上独特的生理、生物和认知老化轨迹。随着时间的推移，分子损伤的积累可能导致炎症增加、氧化应激、免疫衰老、端粒缩短和表现遗传修饰，比预期更早出现加速老化现象。

圣犹达儿童研究医院的研究团队在《Nature Communications》上发表了一项突破性研究，首次系统探讨了儿童癌症长期幸存者中表现遗传年龄加速(EAA)与神经认知功能的关联。这项横断面研究纳入了圣犹达终身队列(SJLIFE)中的1413名成年儿童癌症幸存者和282名无癌对照者。

关键技术方法

研究利用圣犹达终身队列(SJLIFE)的1413名幸存者和282名对照者。通过神经心理学测试评估认知功能，使用全基因组测序(WGS)数据通过TelSeq估算平均白细胞端粒长度(mLTL)，使用Infinium甲基化EPIC芯片进行全基因组DNA甲基化分析，并应用五种表现遗传时钟（PCPhenoAge、PCGrimAge、Horvath、Hannum、DunedinPACE）计算EAA。采用线性回归和因果中介分析评估关联。

研究结果

参与者特征

幸存者平均距离诊断26年，与无癌对照在评估年龄上无显著差异。分析按是否接受CNS定向治疗分层，因为既往研究表明这与因认知储备减少而对老化相关变化更易感相关。CNS治疗组主要由急性淋巴细胞白血病(ALL)幸存者(77%)组成，而非CNS治疗组中HL(32%)和肾母细胞瘤(11%)幸存者比例较高。

幸存者与对照者的生物老化测量

与无癌对照相比，幸存者亚样本在所有表现遗传时钟上均经历显著更高的EAA和缩短的mLTL。然而，非CNS治疗幸存者的EAA差异似乎大于CNS治疗幸存者。此外，使用PCPhenoAge、Horvath或Hannum表现遗传时钟时，非CNS治疗幸存者比CNS治疗幸存者经历显著更大的EAA。

非CNS治疗幸存者中生物老化与认知的关联

在非CNS治疗幸存者中，PCPhenoAge EAA第三分位数组在视觉运动处理速度测试中表现比第一分位数组差0.19个标准差(β=-0.19，p=0.049)。使用PCGrimAge时，EAA与神经认知功能障碍的关联在所有领域均有体现。DunedinPACE较高分位数与注意力变异性较差相关(β=-0.30，p=0.038)。mLTL或Horvath表现遗传时钟与神经认知结果之间未发现显著关联。

CNS治疗幸存者中生物老化与认知的关联

在CNS治疗幸存者中，PCPhenoAge EAA第三分位数组在语言推理和单词阅读测试中表现较差。当使用PCGrimAge作为EAA测量时，在所有认知领域均观察到显著关联。DunedinPACE第三分位数与所有认知领域测试的较差表现显著相关，在认知灵活性测试中表现差超过0.5个标准差(β=-0.58，p<0.001)。

EAA对治疗-认知关联的中介作用

因果中介分析显示，在CNS治疗幸存者中，DunedinPACE介导了胸部放疗与语言流畅性关联的21.7%，PCGrimAge介导了胸部放疗与单词阅读关联的28.8%。非CNS治疗幸存者中未发现显著的中介路径。

讨论与意义

本研究首次报道了儿童癌症长期幸存者中表现遗传老化与神经认知功能的关联。PCGrimAge EAA和DunedinPACE与多个认知领域较差表现相关，表明这些时钟对神经认知功能障碍更敏感。EAA可能识别有加速认知老化风险的幸存者，并作为神经认知干预的功效生物标志物。

研究结果强调了表现遗传时钟在识别认知风险群体方面的潜力，特别是第二代和第三代时钟（如PCGrimAge和DunedinPACE）更能反映潜在生理和神经认知老化过程。这些发现为开发针对儿童癌症幸存者认知老化的早期干预措施提供了重要理论基础，也为理解癌症治疗长期神经毒性机制开辟了新途径。

值得注意的是，表现遗传变化具有可修饰性，理解生物老化和认知老化之间的关系可能为制定有针对性的干预措施提供信息，以减轻儿童癌症长期幸存者的神经认知限制，如饮食、体育活动和senolytics（senolytics，衰老细胞清除药物）等可能逆转EAA的健康行为。