衰老相关肠道P-糖蛋白功能衰退的微生物救援：Odoribacter splanchnicus通过分泌GDP-L-呋喃糖激活eIF4E/c-Jun/ABCB1轴

《Nature Communications》：Odoribacter splanchnicus rescues aging-related intestinal P-glycoprotein damage via GDP-L-fucose secretion

本研究针对老年人群因肠道P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）功能衰退导致的药物不良反应风险升高问题，通过多组学分析与实验验证，发现衰老相关的肠道菌群失调是关键诱因。研究人员聚焦于Odoribacter splanchnicus（O. splanchnicus）及其代谢产物GDP-L-呋喃糖，揭示其通过GMDS/TSTA3合成途径促进eIF4E磷酸化，激活c-Jun驱动的ABCB1转录，从而恢复肠道药物外排功能。该研究首次建立“微生物-代谢物-转运蛋白”信号轴，为通过调控菌群或代谢物干预老年药物毒性提供了新策略。

　　

随着全球人口老龄化加剧，老年人药物不良反应（ADRs）风险显著升高，其中肠道P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）功能衰退是重要诱因。P-gp作为肠道上皮细胞顶膜的关键外排转运蛋白，能限制多种药物（如抗凝药、地高辛）的吸收，但其在衰老过程中的调控机制尚不明确。近年研究发现，肠道菌群失调与宿主生理功能退化密切相关，然而微生物是否直接参与P-gp的年龄相关性衰退仍缺乏证据。

为解决这一问题，北京大学第三医院等单位的研究团队在《Nature Communications》发表最新研究，通过整合临床队列、小鼠模型及多组学数据，揭示了一种由特定肠道细菌Odoribacter splanchnicus（O. splanchnicus）及其代谢产物GDP-L-呋喃糖介导的P-gp调控新机制。该研究不仅阐明了衰老相关菌群失调导致药物解毒功能下降的分子通路，还为干预老年药物毒性提供了微生物靶向策略。

研究团队首先通过系统性分析临床药代动力学数据发现，老年人对P-gp底物药物（如达比加群酯）的系统暴露量约为年轻人的2倍，且个体间变异增加150%。生理药代动力学（PBPK）模型进一步证实，75岁以上患者肠道P-gp活性独立于肝肾功能而显著降低。单细胞转录组分析显示，人肠道上皮细胞ABCB1表达随年龄增长而下降，提示P-gp功能衰退是衰老的共性特征。

为探究肠道菌群的作用，研究人员比较年轻与老年小鼠及人类的粪便样本，发现老年个体肠道中P-gp表达显著降低，且其粪便上清液可抑制人源肠上皮细胞（Caco2）的P-gp功能。通过粪便微生物移植（FMT）实验，他们证实老年菌群可直接导致年轻小鼠肠道P-gp下调，确立了菌群与P-gp的因果关系。

通过宏基因组和16S rRNA测序，团队发现O. splanchnicus在老年人和小鼠肠道中均显著减少，且其丰度与P-gp表达正相关。功能实验表明，定植O. splanchnicus可恢复抗生素预处理小鼠的肠道P-gp水平，而该菌富含GDP-甘露糖-4,6-脱水酶（GMDS）和GDP-L-呋喃糖合酶（TSTA3），能合成GDP-L-呋喃糖。代谢组学分析显示，年轻小鼠肠道内GDP-L-呋喃糖含量更高，且外源补充该代谢物可直接上调Caco2细胞及小鼠肠道P-gp表达。

机制研究中，RNA-seq和转录因子结合实验表明，GDP-L-呋喃糖通过促进真核翻译起始因子4E（eIF4E）磷酸化，激活c-Jun与ABCB1启动子结合，从而驱动P-gp转录。利用工程化大肠杆菌（过表达GMDS/TSTA3）验证，该合成通路足以提升肠道GDP-L-呋喃糖水平并恢复P-gp功能。

本研究创新性地揭示了“O. splanchnicus–GDP-L-呋喃糖–eIF4E/c-Jun–ABCB1”信号轴在维持肠道解毒功能中的核心作用，阐明了衰老相关菌群失调通过代谢物缺失导致P-gp功能衰退的机制。研究不仅为理解微生物-宿主互作在药物处置中的作用提供了新视角，更为开发益生菌、代谢物补充或工程菌疗法等干预策略奠定了理论基础，对改善老年人群用药安全具有重要临床意义。

关键实验技术概述

研究结合了人群队列分析（年轻与老年受试者粪便样本）、小鼠模型（抗生素预处理与菌群定植）、多组学技术（宏基因组、16S rRNA测序、非靶向代谢组学）、分子生物学实验（免疫印迹、qPCR、免疫组化）、工程菌构建（过表达GMDS/TSTA3的大肠杆菌）、计算模拟（PBPK建模、分子对接）及细胞模型（Caco2、LS180、T84细胞干预），系统验证了微生物-代谢物-转运蛋白轴的调控机制。