GRAPPA共识定义：厘清难治性与复杂性银屑病关节炎的标准框架

《Nature Reviews Rheumatology》：Consensus definitions of complex-to-manage and treatment-refractory psoriatic arthritis: a GRAPPA initiative

为解决银屑病关节炎(PsA)治疗领域术语不统一、难治性患者识别标准缺失的问题，GRAPPA工作组通过德尔菲共识法开展了"复杂性管理(C2M-PsA)与难治性(TR-PsA)银屑病关节炎定义"研究。该研究明确了C2M-PsA需至少1种b/tsDMARD治疗失败且包含共病等复杂因素，TR-PsA则要求≥3种不同机制药物治疗失败（含≥2种b/tsDMARD）且存在客观炎症证据。这一共识为个体化治疗和临床研究提供了标准化框架。

　　

在银屑病关节炎(PsA)治疗领域，尽管生物制剂和靶向合成DMARDs(b/tsDMARDs)的出现为患者带来了新希望，但临床实践中仍有相当比例患者持续遭受症状困扰。2020年的一项系统评价显示，仅有不到30%的PsA患者能达到缓解标准，高达50%的患者即便接受治疗仍存在残余症状。这种治疗困境背后，隐藏着一个关键问题：医学界对"难治性"银屑病关节炎缺乏统一界定标准。

术语使用的混乱局面严重制约了研究可比性——同一患者在不同研究中可能被描述为"难治性"、"治疗抵抗"或"复杂性"银屑病关节炎，而缺乏明确定义使得临床医生难以制定针对性策略，最终导致"治疗惰性"现象。更复杂的是，PsA作为一种累及关节、皮肤、指甲等多领域的异质性疾病，其治疗反应评估远比类风湿关节炎(RA)更为复杂。直接套用RA的难治性标准可能会忽视PsA特有的临床表现，如以附着点炎为主要表型的患者。

认识到这一迫切需求，国际银屑病和银屑病关节炎研究与评估组织(GRAPPA)于2023年启动了专项任务小组，旨在建立PsA特异性定义。该项目独特之处在于，从设计初期就纳入了患者研究伙伴(PRP)的视角，确保定义不仅反映临床医学观点，更贴近患者真实体验。值得注意的是，在讨论过程中，患者代表对"难治性"这一标签表达了担忧，认为可能带有负面暗示，最终工作组采纳了更为中性的"复杂性管理"(C2M-PsA)术语。

研究方法上，工作组采用了多阶段混合方法：首先进行范围综述，系统分析现有文献中关于难治性PsA的术语使用情况；随后开展国际医疗专业人员调查，收集47个国家223名风湿病学家和皮肤科医生的临床见解；同时进行多语言患者调查，获取来自570名PsA患者的治疗体验数据。基于这些证据，工作组通过两轮德尔菲共识法，最终形成了C2M-PsA和TR-PsA的标准化定义。

核心定义框架

C2M-PsA被定义为一种疾病状态，其特征是尽管接受了至少一种推荐的b/tsDMARD足量足疗程治疗，仍存在持续症状。这一类别超越了单纯的生物学无应答，还包括共病、重叠病症、治疗相关挑战（如依从性差）等因素。重要的是，C2M-PsA状态的确认可由治疗临床医生和/或患者共同认可。

TR-PsA则是C2M-PsA中更为严格的亚组，需满足四个核心要素：对≥3种不同作用机制(MoA)的PsA治疗（包括≥2种b/tsDMARDs）无效；存在持续的PsA相关症状；症状被临床医生和患者均认为有问题；存在客观的炎症证据。所有TR-PsA患者都符合C2M-PsA标准，但反之则不成立。

五大核心原则

工作组同时确立了五个 overarching statements（ overarching statements）作为定义应用的指导原则：首先强调PsA的异质性需要多学科护理和共享决策；其次指出管理应涵盖所有可能受累的疾病领域，复合疾病活动度评分仅作为辅助工具；第三原则明确对推荐治疗无应答时应重新评估诊断和共病因素；第四原则关键地区分了C2M-PsA（更广泛、异质性群体）和TR-PsA（具有持续炎症的特定亚组）；第五原则规定TR-PsA必须存在客观炎症证据，可通过临床检查、炎症敏感成像（如肌肉骨骼超声MSUS或MRI）或实验室标记物确认。

操作化标准与澄清声明

为确保定义的可操作性，工作组制定了系列澄清声明。对于治疗失败判定，b/tsDMARD的最小治疗持续时间应为12-24周（根据机制不同而异）。特别明确的是，仅因不耐受或不良反应导致的治疗中止不计入TR-PsA的治疗失败计数，这一规定确保了TR-PsA定义的纯粹性，真正反映具有持续炎症的"难治性"疾病。

研究议程与未来方向

共识承认当前定义的局限性，主要是基于专家共识而非前瞻性队列数据推导而来。为此，工作组提出了详细的研究议程，包括定义和时间框架（如确定特定MoA的最佳治疗持续时间阈值）、流行病学和预测因素（评估C2M-PsA和TR-PsA的频率和分布）、机制理解（研究慢性疼痛机制和TR-PsA的域特异性病理生理机制）、评估和结局（在独立队列中验证定义）以及管理和实施（定义C2M-PsA和TR-PsA的最佳治疗策略）五个关键领域。

这项发表在《Nature Reviews Rheumatology》的共识声明代表了首个针对C2M-PsA和TR-PsA的标准化定义框架。其重要意义在于为临床实践和研究提供了共同语言，使医生能够更精确地识别真正需要强化免疫调节治疗的患者（TR-PsA）与那些可能从多学科综合干预中获益的患者（C2M-PsA）。随着未来在不同表和人群中的前瞻性验证，这一框架有望优化治疗策略，最终改善难治性银屑病关节炎患者的长期预后。