综述：快速进展性痴呆的演变病因学

《Translational Psychiatry》：The evolving etiologies of rapidly progressive dementia: a systematic review

本综述系统回顾了13项研究共1701例快速进展性痴呆（RPD）患者的病因谱，揭示神经退行性疾病（NDDs，27.0%）、神经免疫疾病（19.2%）和中枢神经系统（CNS）感染（17.3%）为主要病因。自身免疫性脑炎（AE，15.6%）、阿尔茨海默病（AD，12.6%）和克雅氏病（CJD，12.6%）是最常见的具体病因。时序分析显示神经免疫疾病（尤其AE）呈显著上升趋势，提示RPD的病因谱正在演变。

　　

快速进展性痴呆（Rapidly Progressive Dementia, RPD）是指从首发症状到痴呆发生通常在数周至数月内完成的临床综合征，其病因复杂多样，给及时诊断和治疗带来巨大挑战。随着诊断技术的进步和临床认识的深入，RPD的病因谱正在发生演变。

方法

本研究严格遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，检索了Medline（PubMed）、ISI Web of Science和Cochrane图书馆截至2024年12月31日发表的研究。最终纳入13项研究，共涉及1701名RPD患者。根据研究结束时间将纳入研究分为三组：第1组（2012年以前）、第2组（2013-2017年）和第3组（2018-2023年），以分析病因构成的时序变化趋势。

结果：RPD的病因构成

分析显示，神经退行性疾病（NDDs）是RPD最常见的病因，占27.0%（459例），其中包括阿尔茨海默病（AD，214例，12.6%）、额颞叶痴呆（FTD，110例，6.5%）、路易体痴呆（DLB，67例，3.9%）、神经元核内包涵体病（NIID，5例，0.3%）及其他NDDs（63例，3.7%）。

神经免疫疾病是第二大常见病因，占19.2%（327例），其中自身免疫性脑炎（AE，266例，15.6%）占据主导地位，其余为中枢神经系统（CNS）血管炎、脱髓鞘疾病等。

CNS感染是第三大病因，占17.3%（295例），主要包括病毒性脑炎（87例，5.1%）、脑囊虫病（66例，3.9%）、神经梅毒（64例，3.8%）等。

其他重要病因包括克雅氏病（CJD，214例，12.6%）、血管性痴呆（VaD，95例，5.6%）、代谢性或中毒性疾病（95例，5.6%）、颅内肿瘤（67例，3.9%）、正常压力脑积水（NPH，23例，1.4%）等。

时序趋势分析

时序分析揭示了RPD病因谱的动态变化。在第1组（2012年前）研究中，前三位病因是NDDs（39.0%）、CJD（22.7%）和VaD（11.0%）。在第2组（2013-2017年）研究中，顺序变为CNS感染（24.5%）、NDDs（23.3%）和神经免疫疾病（20.0%）。而在最新的第3组（2018-2023年）研究中，NDDs（29.5%）重回首位，神经免疫疾病（20.3%）升至第二，CJD（11.8%）位列第三。值得注意的是，神经免疫疾病（特别是AE）、神经梅毒以及代谢性或中毒性疾病显示出明显的上升趋势。

讨论

神经退行性疾病：尽管AD通常呈缓慢进展，但存在快速进展的亚型，可能与Aβ和Tau病理的特定模式或更强的神经炎症反应有关。对于伴有神经精神症状、语言障碍或运动功能障碍的老年RPD患者，应考虑到快速进展性NDDs的可能。NIID虽然总体占比不高（0.3%），但在近期中国队列中占比可达2.7%，随着特征性磁共振成像（MRI）表现（如皮质髓质高信号）和皮肤活检的推广应用，其诊断率有望提升。对于伴有自主神经功能障碍、发作性事件或运动障碍的RPD患者，尤其MRI-DWI显示皮质髓质高信号时，需考虑NIID的可能。

克雅氏病：作为独立的疾病实体，CJD是与AD并列的第二常见RPD病因。典型的临床特征（快速认知衰退、小脑性共济失调、肌阵挛等）、脑MRI-DWI上皮层绸带征、基底节和丘脑高信号、脑脊液14-3-3蛋白检测以及实时震动诱导转化（RT-QuIC）技术检测错误折叠的朊蛋白（PrP^Sc），极大地提高了CJD的诊断能力。其发病率的上升部分归因于诊断技术的进步。

神经免疫疾病与自身免疫性脑炎：神经免疫疾病，特别是AE，是RPD病因中增长最快的类别。AE通常表现为急性或亚急性认知障碍、精神症状、癫痫发作等。诊断依赖于临床表现、MRI/脑电图（EEG）/脑脊液（CSF）改变以及神经元自身抗体的检测。其发病率的上升与抗体谱系的扩大、检测技术的普及以及临床医生识别能力的提高密切相关。

中枢神经系统感染：CNS感染可通过神经炎症、直接神经元损伤、血脑屏障破坏、蛋白质错误折叠（如Aβ和Tau蛋白）等多种机制诱发或加速神经退行性变和认知障碍。病毒性脑炎、脑囊虫病和神经梅毒是导致RPD的主要感染因素。值得注意的是，神经梅毒的发病率在全球范围内呈上升趋势，需要加强监测和干预。

其他病因：血管性痴呆、代谢/中毒性疾病、颅内肿瘤等各占约5%，而脑淀粉样血管病相关炎症（CAA-RI）等罕见病因虽然占比低（0.5%），但可能存在诊断不足。早期识别这些可治疗或可逆的病因对改善预后至关重要。

结论

本系统评价表明，NDDs、神经免疫疾病和CNS感染是RPD最主要的病因类别。AE、AD和CJD是最常见的具体疾病实体。时序分析揭示了神经免疫疾病，特别是AE的显著上升趋势，反映了RPD病因谱的演变。这些发现强调了在RPD的诊断和管理中，免疫介导因素的重要性日益增加。由于纳入研究均为回顾性设计，存在偏倚风险，未来需要大规模前瞻性研究进一步验证。临床医生需对RPD的广泛病因保持警惕，尤其是那些可治疗的类型，以便尽早干预，改善患者预后。