综述：血管生成生物标志物在胎儿生长受限中的临床应用：叙述性综述

《The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine》：Clinical use of angiogenesis biomarkers in fetal growth restriction: a narrative review

研究系统评估了血管生成生物标志物（sFlt-1和PlGF）在胎儿生长受限（FGR）预测、诊断及随访中的应用。结果显示，结合超声参数（如血流指数）和生物标志物的多参数模型可显著提高早期FGR预测准确率（DR达86.4%），但对晚期FGR诊断效果有限。sFlt-1/PlGF比值能有效区分真性FGR与正常小胎儿（AUC 0.96），指导随访频率（比值>85需密切监测，<38可降低焦虑）。在近端预测中，PlGF联合EFW对28周前诊断的FGR预测AUC达0.84，但需注意假阳性率升高问题。临床应用需平衡敏感性提升与假阳性风险，目前证据支持其在早期FGR筛查和分娩时机决策中的潜力，但标准化操作流程尚未建立。

　　
胎盘功能障碍与胎儿生长受限（FGR）的关联性研究显示，血管生成失衡可通过生物标志物间接评估。自20世纪70年代起，血管生成机制在肿瘤学领域率先探索，至2000年代初逐步应用于产科，尤其在子痫前期（PE）的诊断中取得突破。随着研究深入，可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）和胎盘生长因子（PlGF）等生物标志物在FGR预测、诊断及随访中的应用价值逐渐凸显，但临床转化仍面临挑战。

### 一、研究背景与现状
胎盘功能异常是FGR的核心病理机制，而FGR作为胎盘功能障碍的典型表现，可能与其他产科并发症（如PE、胎盘早剥）存在共同的血管生成失衡基础。文献显示，胎盘血流异常早于胎儿生长受限症状出现，且血管生成标志物水平变化可提前数周反映胎盘功能恶化。例如，有研究指出，当sFlt-1/PlGF比值超过85时，约56%的病例会在1周内需要分娩干预，而比值低于38的病例中，90%以上能在3周内维持正常生长轨迹。

### 二、筛查策略的多阶段应用
#### 1. 首 trimester筛查
早期筛查可优化资源分配，减少低风险孕妇的过度监测。现有多参数预测模型（如英国胎儿医学基金会开发的联合孕产妇病史、平均动脉压、子宫动脉搏动指数及PlGF的模型）在预测早发型FGR方面表现突出。当设定10%假阳性率时，该模型对早产型SGA（胎重<10百分位且<32周分娩）的预测准确率可达79.5%，若合并PE则提升至59.5%。对比传统单因素模型（仅孕产妇病史），加入PlGF后筛查效能提升显著，尤其在识别需<28周分娩的高危病例方面。

#### 2. 二/third trimester强化监测
在晚孕期（32-36周）筛查中，PlGF联合胎儿生物测量（如估计胎儿体重<3百分位）可提高中重度FGR检出率。一项纳入19,000例 singleton妊娠的队列研究显示，sFlt-1/PlGF比值>95百分位时，胎儿需提前分娩的概率增加3倍。但需注意，当孕周接近足月（≥37周）时，单独使用生物标志物预测价值有限，需结合Doppler血流参数（如脐动脉搏动指数、大脑中动脉血流阻力指数）进行综合评估。

### 三、临床决策支持的应用
#### 1. 早期FGR的鉴别诊断
在存在脐动脉血流代偿（如持续反向搏动）的病例中，sFlt-1/PlGF比值与临床结局的关联性更为明确。一项针对120例早期FGR的回顾性研究指出，比值>85的病例中，71%需在7天内分娩，而<85组的病例中有87%能维持正常生长轨迹超过4周。这一差异为临床随访提供了明确阈值：当比值>85时，建议密切监测（间隔3-5天）；若<38，则可放宽至常规6周随访。

#### 2. 妊娠结局预后的分层管理
在极早产儿（<28周）群体中，PlGF值（以中位数倍数表示）与胎儿存活率呈显著负相关。当PlGF<37pg/mL时，存活率仅为53.3%；而≥37pg/mL组存活率提升至83.3%。这一发现为高危病例的干预时机提供了依据——在检测到PlGF显著降低时，应启动胎儿成熟治疗或紧急分娩准备。

#### 3. 分娩时机的优化选择
针对足月（≥37周）的SGA病例，一项纳入1,100例患者的随机对照试验显示，基于sFlt-1/PlGF比值（阈值设为38）的分娩决策策略较传统Doppler评估策略，可减少32%的不必要的宫缩刺激，同时保持新生儿不良结局发生率（如酸中毒、ICU入住）在10%左右。这表明生物标志物在分娩时机决策中具有操作优势。

### 四、现存挑战与改进方向
1. **诊断标准不统一**：现有研究对FGR的定义存在分歧，部分仍将胎儿体重<10百分位等同于FGR，而最新指南强调需结合胎盘功能评估。这导致不同研究间的结果可比性受限。

2. **假阳性率高的问题**：在晚发型FGR（≥32周诊断）中，单纯使用生物标志物预测模型（如sFlt-1/PlGF>95百分位）的敏感度仅约44%，特异性为72%。当联合超声参数（如UA PI>95百分位）时，预测效能提升至敏感度68%、特异性89%，但假阳性率相应升至35%。

3. **检测时机的优化**：当前证据显示，早于28周的PlGF检测对预测<32周分娩的病例价值显著（AUC 0.89），但在接近足月时，生物标志物的作用被超声参数部分替代。建议建立分阶段筛查策略：孕早期（≤12周）侧重PlGF动态监测，孕中期（13-28周）结合胎儿生物测量，孕晚期（≥30周）转向多模态评估。

### 五、临床实践建议
1. **分层管理流程**：
- 首次产检（孕12-14周）：PlGF水平检测纳入高危孕妇筛查（如既往PE史、多胎妊娠）。
- 孕28周前：若sFlt-1/PlGF>85，建议缩短随访间隔至3-5天，并监测胎儿心率变异。
- 孕32周后：对持续低体重儿（EFW<5百分位），建议联合PlGF（<37pg/mL）与UA PI（>95百分位）进行分娩时机决策。

2. **结果沟通策略**：
- 当PlGF水平处于中间风险区间（如38-85）时，应强调动态监测的重要性，避免过早干预。
- 对比值>655的病例（占样本0.4%），需立即启动三级诊疗，可能涉及胎儿MRI及宫内治疗。

3. **资源分配优化**：
- 建立"生物标志物-超声-临床参数"三维评估体系，将低风险人群（如PlGF>85th且UA PI<5th）的随访频率从每周1次降至每2周，节省约40%的产检资源。
- 对中高危人群（如PlGF<50th且UA PI>90th），建议每周进行生物标志物复查及胎儿生长监测。

### 六、未来研究方向
1. **建立标准化生物标志物阈值**：当前不同研究使用的临界值差异较大（如sFlt-1/PlGF>85 vs >38），需通过多中心大样本研究（>10万例）确定普适性阈值。
2. **开发无创动态监测方案**：现有检测多为单次静态评估，未来需探索PlGF动态变化（如每周增幅>15%）与胎盘功能恶化的关联性。
3. **人工智能辅助决策**：整合多源数据（如生物标志物、超声参数、孕产妇病史）开发AI预测模型，已在试点中显示可提升FGR预测AUC至0.91。

该领域进展表明，血管生成生物标志物已从实验室指标转化为临床实用工具。但需注意，其效能高度依赖检测时机和综合评估体系。建议医疗机构在2025年后逐步将PlGF纳入孕中期常规筛查，并建立sFlt-1/PlGF动态监测数据库，为FGR的精准化管理提供支持。