在阿尔茨海默病中调节IL-17-NFκB信号通路与肠道微生物群：连翘苷A与日本忍冬多糖联合使用的机制

阿尔茨海默病治疗研究中，Forsythoside A（FA）与Lonicera japonica多糖（LP）通过神经炎症调控和肠道菌群平衡协同改善认知功能，抑制Aβ及磷酸化tau蛋白沉积，降低血清促炎因子水平，机制涉及IL-17-NFκB通路抑制和有益菌群增殖。

　　
阿尔茨海默病（AD）作为全球范围内重要的神经退行性疾病，其病理机制涉及多靶点协同作用。近年研究聚焦于神经炎症与肠道菌群之间的双向调控网络，为AD治疗提供了新思路。一项创新性研究通过联合天然活性成分Forsythoside A（FA）与Lonicera japonica多糖（LP），从神经炎症抑制和肠道微生态调节双重路径探索AD治疗新策略。

研究首先建立了AD模型体系：在体外通过Aβ25-35诱导HT22神经细胞损伤模型，确定FA（120 μg/mL）和LP（600 μg/mL）的半数抑制浓度；在体内采用APP/PS1双转基因小鼠模型，模拟AD患者典型病理特征。通过系统评估发现，FA与LP按1:5比例组合时展现出显著协同效应，该配比较单一成分提升抗AD活性达1.8倍。

在神经炎症调控方面，研究揭示FA-LP组合通过多重机制发挥作用：1）靶向IL-17-NFκB信号通路，显著降低脑组织中IL-17a、NFκB p65等关键蛋白的表达水平；2）抑制促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的血清浓度；3）调控神经细胞抗氧化防御系统，提升SOD、GSH-Px等酶活性。特别值得注意的是，组合疗法通过阻断Aβ沉积与IL-17分泌的正反馈循环，使神经炎症程度降低达37.5%，较单一用药提升28.6%。

肠道菌群调控机制方面，16S rRNA测序显示FA-LP干预后菌群结构发生显著改变：厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）比例从6.8:1恢复至4.2:1，符合健康菌群标准。优势菌群包括产丁酸菌属（Lachnospiraceae）和穆里巴科菌属（Muribaculum），这些菌种能产生短链脂肪酸（SCFAs）和丁酸，前者通过血脑屏障调节神经炎症，后者可激活肠道神经肽Y/Y5受体，双向调节肠脑轴功能。

研究创新性地提出"神经-肠轴"协同干预模型：FA通过抑制小胶质细胞过度活化，减少IL-17分泌；LP则通过调节菌群代谢产物，增强肠道屏障功能并抑制TLR4/NFκB信号通路。这种协同作用使海马体和皮层中Aβ斑块面积分别减少42.3%和35.8%，同时tau蛋白磷酸化位点（p-Tau181/p-Tau231）表达量下降达29.4%。

在行为学评估中，Morris水迷宫测试显示，FA-LP组合组小鼠的空间记忆能力恢复时间较对照组缩短58.2%，学习速率提升41.7%。特别在构建性障碍测试中，组合组小鼠的迷宫错误次数减少至对照组的17.3%。这些数据证实组合疗法在改善认知功能方面具有显著优势。

药效学机制研究揭示了FA-LP组合的多维度作用网络：1）抗炎通路：抑制IL-17/NFκB信号下游的COX-2和IκBα表达，使炎症因子风暴得到有效控制；2）神经保护：通过上调BDNF和S100β等神经营养因子，促进突触可塑性；3）代谢调节：肠道菌群代谢产物中的丁酸和琥珀酸可经门静脉进入肝脏，通过肠肝轴调节脑内氧化应激水平。

临床转化潜力方面，研究团队采用药效-毒理平衡模型，发现FA-LP组合在有效剂量（FA 20 μg/mL + LP 100 μg/mL）下，细胞存活率维持在92.3%以上，且未观察到肝肾功能异常。这种安全性优势源于多糖成分的缓释特性与黄酮类化合物的协同增效作用。

该研究为传统医药现代化提供了新范式：通过系统生物学分析（转录组+蛋白质组+代谢组），揭示了FA-LP组合通过调节23个炎症相关基因表达（如Il-17a、Iκbα等）和重构8个优势菌群门类的协同作用机制。特别在IL-17/NFκB通路中，组合疗法使p65核转位量降低至对照组的1/4，同时上调抗炎因子IL-10表达量达3.2倍。

未来研究方向建议：1）建立AD患者肠道菌群特征数据库，开展个性化治疗研究；2）解析SCFAs在血脑屏障转运的具体机制；3）开发基于微流控芯片的体外神经-肠轴模拟系统。该研究为天然产物组合疗法在神经退行性疾病中的应用提供了重要理论依据和实验范式。