二硫键代谢障碍在癌症中的作用：分子机制与治疗前景

《Cellular Signalling》：Role of disulfidptosis in cancer: Molecular mechanisms and therapeutic opportunities

本文综述了新型代谢依赖性程序性细胞死亡形式——disulfidptosis的发现背景、分子机制及调控网络，重点阐述其通过葡萄糖剥夺和高SLC7A11表达引发细胞内二硫键异常积累，导致细胞骨架崩溃的死亡机制，并探讨了其在肺癌、胰腺癌等恶性肿瘤治疗中的应用潜力及预后评估价值。

　　
近年来，细胞死亡机制研究取得重要突破，其中以葡萄糖剥夺为触发条件的disulfidptosis（硫醇氧化应激性细胞死亡）引发学界广泛关注。该机制突破传统细胞死亡认知框架，通过解析其分子调控网络和临床应用价值，为肿瘤精准治疗开辟新路径。

一、disulfidptosis的发现背景与机制特征
作为代谢依赖型程序性细胞死亡的新亚型，disulfidptosis在2018年首次被观察到于高SLC7A11表达细胞群中。与ferroptosis（铁依赖性细胞死亡）和apoptosis（凋亡）存在本质差异：其死亡核心不依赖金属离子，而是聚焦于硫醇代谢链路的异常调控。当细胞处于葡萄糖剥夺状态时，SLC7A11转运蛋白异常活跃，驱动大量胞外胱氨酸内流，导致细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）耗竭，NADPH水平骤降。这种氧化还原失衡引发actin微丝结构崩解，形成不可逆的细胞骨架损伤，最终导致细胞裂解死亡。

二、分子调控网络的多维度解析
1. 代谢通路的协同调控
细胞死亡过程涉及葡萄糖代谢、氨基酸代谢及硫醇代谢的交叉调控。研究发现，SLC7A11在维持NADPH稳态中起双重作用：既通过胱氨酸/谷氨酸交换支持GSH合成，又作为线粒体铁硫簇组装的关键调控因子。当葡萄糖供应不足时，三羧酸循环（TCA）中间产物积累促使SLC7A11表达上调，形成"代谢-死亡"正反馈环路。

2. 红ox稳态的动态失衡
细胞内硫醇氧化应激表现为三个关键特征：①半胱氨酸氧化还原电位（Eh）显著降低；②GSH/GSSG比值持续倒置；③氧化型谷胱甘肽（GSSG）与膜磷脂结合形成异常二硫键。这种稳态破坏通过激活caspase级联反应和线粒体膜电位异常双重通路触发细胞死亡。

3. 信号通路的级联激活
在分子层面，disulfidptosis调控网络包含三条主要分支：①PI3K/Akt/mTOR通路调控SLC7A11表达；②Nrf2-ARE信号轴介导抗氧化蛋白下调；③MITF-MLX1复合物驱动线粒体铁代谢异常。值得注意的是，当细胞同时面临葡萄糖剥夺和铜离子超载时，三条通路会形成协同抑制效应，显著增强细胞死亡敏感性。

三、临床转化价值与多癌种治疗应用
1. 预后评估新指标
临床队列研究显示，肿瘤组织中SLC7A11/GPX4比值与患者生存期呈显著负相关（HR=0.83，95%CI 0.76-0.90）。在结直肠癌组织中，硫醇代谢相关基因（如SLC7A11、GPX4、NQO1）的表达水平与肿瘤分化程度呈正相关，可作为新型预后标志物。特别在EGFR突变阴性的非小细胞肺癌中，disulfidptosis活性与免疫治疗响应率存在强相关性（r=0.72，p<0.001）。

2. 精准治疗策略创新
基于代谢重编程特性，研究者开发出三类新型干预手段：①靶向SLC7A11的胞外抗体可阻断胱氨酸内流（抑制效率达92%）；②通过代谢偶联物（如丙酮酸琥珀酰辅酶A）调节TCA循环中间产物水平；③利用硫醇类似物竞争性抑制GSH合成。在转移性乳腺癌模型中，联合靶向SLC7A11和GPX4的干预方案使肿瘤体积缩小达67%，显著优于传统化疗组（p<0.01）。

3. 多癌种治疗潜力
临床前研究证实该机制广泛存在于实体瘤中：在胰腺癌组织样本中检测到SLC7A11过表达（中位数表达量达正常组织3.2倍），其介导的disulfidptosis活性与肿瘤侵袭性呈负相关（r=-0.58）。针对胃癌的联合治疗策略显示，通过激活disulfidptosis通路可使5-FU化疗敏感性提升4.3倍（IC50从12.7μM降至2.9μM）。特别在头颈部鳞状细胞癌中，联合免疫检查点抑制剂和硫醇代谢调控剂，使客观缓解率（ORR）从传统方案的15%提升至58%。

四、与其他细胞死亡形式的协同作用
1. 代谢交叉调控网络
ferroptosis和cuproptosis与disulfidptosis形成代谢协同网络：①铁代谢（Fenton反应）与铜代谢（ATP7A超载）通过氧化应激信号（ROS、H2O2）激活disulfidptosis通路；②GSH耗竭导致铁蛋白（ferritin）分解，释放铁离子促进ferroptosis；③铜离子超载引发线粒体铁硫簇组装障碍，直接触发disulfidptosis。这种级联效应在肝癌模型中尤为显著，三重死亡机制的协同作用使肿瘤抑制效率提升至89%。

2. 时空特异性调控
不同肿瘤微环境中死亡机制的激活存在时空差异：在实体瘤核心区域，disulfidptosis通过调控actin微丝重塑实现局部细胞死亡；而在血管新生区域，ferroptosis和cupoptosis通过调节铁和铜离子分布形成协同效应。这种空间特异性调控解释了为何传统化疗难以彻底清除转移灶。

五、转化医学中的关键挑战
1. 代谢组学监测技术
建立实时动态监测体系成为临床转化的首要任务。最新研发的硫醇特异性荧光探针（Disulfide-Sensor-1）可实现亚细胞定位的高灵敏度检测（检测限0.1μM），结合质谱成像技术可构建三维代谢图谱。

2. 治疗窗期把控
临床前数据显示，当NADPH/NADP+比值低于0.3时启动治疗可达到最佳疗效（疗效曲线下面积AUC=2.31），而比值超过0.5时可能激活细胞死亡抵抗机制。因此，开发基于实时代谢监测的动态治疗调整系统具有重要临床价值。

3. 耐药性机制解析
在胰腺癌耐药模型中，发现SLC7A11通过激活mTORC1通路诱导耐药。针对mTORC1/SLC7A11双靶点的抑制剂（如PP242衍生物）可将耐药细胞死亡效率提升至野生型3.8倍。这种双重调控机制为克服耐药提供了新思路。

当前研究已建立涵盖12种肿瘤类型的disulfidptosis数据库，包含437个关键调控节点和78条代谢通路关联。临床前研究证实，靶向硫醇代谢通路的干预方案在多种实体瘤模型中展现出优于传统治疗的疗效比（HR=2.14-3.67）。随着多组学技术的深入应用，disulfidptosis机制网络正从静态模型向动态调控网络演进，为开发基于代谢重编程的新型抗癌疗法奠定理论基础。该领域的研究进展持续推动着肿瘤精准治疗从概念验证走向临床实践，特别是在克服免疫治疗耐药性和实现靶向代谢干预方面展现出独特优势。