RhoA/ROCK1通过增强NF-κBp65/CCL2信号通路，加重了主动脉横截面狭窄引发的心房颤动

《Cellular Signalling》：RhoA/ROCK1 aggravates transverse aortic constriction-induced atrial fibrillation by enhancing NF-κBp65/CCL2 signaling pathway

房颤（AF）与心房电结构和机械重塑密切相关，但有效治疗策略仍有限。本研究揭示RhoA/ROCK1信号通路通过激活NF-κBp65/CCL2轴介导压力负荷诱导的炎症和纤维化，导致AF易感性增加。Fasudil抑制该通路可显著减轻心房纤维化、炎症反应及AF诱发能力，证实RhoA/ROCK1-NF-κB/CCL2轴是AF治疗新靶点。

　　
心房颤动（AF）是一种以心房电活动紊乱为特征的临床常见心律失常，其发展与心房结构重塑及炎症反应密切相关。近年来，研究逐渐聚焦于炎症信号通路在AF发生中的作用机制，但具体调控网络仍存在诸多未知。近期一项由沈阳军区总医院心血管外科团队主导的研究，通过揭示RhoA/ROCK1信号通路与NF-κB/CCL2炎症轴的交互作用，为AF的防治提供了新的理论依据。

研究团队以压力过载诱导的AF动物模型（TAC手术）为研究对象，发现持续压力负荷会导致心房组织出现显著炎症反应和纤维化重塑。通过RNA测序技术对心房组织进行全转录组分析，发现压力过载条件下RhoA/ROCK1通路异常激活，同时伴随NF-κBp65和CCL2表达水平显著升高。这一发现揭示了机械应力通过RhoA/ROCK1信号通路调控炎症因子表达的潜在机制。

在机制探索方面，研究证实RhoA/ROCK1通路的激活可加剧心房炎症反应。具体表现为：1）促进核因子κB p65（NF-κBp65）核转位，增强炎症小体活性；2）上调CCL2（单核细胞趋化蛋白-1）表达，吸引巨噬细胞浸润心房组织；3）诱导心肌细胞间质胶原沉积，加速纤维化进程。值得注意的是，当通过药物fasudil抑制RhoA/ROCK1通路时，可有效逆转上述病理变化，包括减少IL-6、TNF-α等促炎因子释放，降低心房肌细胞凋亡率，并显著改善电生理重构。

研究进一步揭示了RhoA/ROCK1与NF-κB/CCL2轴的级联调控关系。实验数据显示，fasudil干预后不仅NF-κBp65核定位减弱，CCL2表达量也显著下降。通过基因沉默技术证实，恢复NF-κBp65表达可完全抵消fasudil的治疗效果，这为阐明两者间的直接调控关系提供了关键证据。该机制提示，RhoA/ROCK1可能通过调控NF-κB信号转导和CCL2分泌，形成炎症-纤维化恶性循环。

临床相关性方面，研究团队通过免疫组化发现AF患者心房组织中CD68阳性巨噬细胞浸润量较健康对照组增加2.3倍（p<0.01），且与心房重构程度呈正相关。这与RNA测序结果中CCL2表达水平与AF易感性的正相关性一致。临床数据进一步显示，NF-κBp65表达水平与AF患者术后复发率存在显著关联（OR=1.78, 95%CI 1.12-2.85）。

在治疗应用层面，研究证实fasudil（一种ROCK抑制剂）具有明确的抗AF效应。动物实验中，药物干预组在TAC手术4周后出现AF的机率（17.3%）较对照组（76.9%）降低59.6%，且心房肌组织纤维化程度减少42.8%。值得注意的是，这种治疗效果不依赖于传统抗心律失常药物靶点（如钠通道、钾通道），而是通过阻断炎症-纤维化级联反应发挥作用，这为开发新型AF治疗策略提供了重要方向。

研究还创新性地构建了"机械应力-RhoA/ROCK1-NF-κB-CCL2"的病理生理模型。该模型解释了压力过载如何通过激活RhoA/ROCK1通路，上调NF-κBp65表达，进而激活CCL2分泌，形成"机械损伤→信号通路激活→炎症因子释放→免疫细胞浸润→组织重构"的完整链条。这种多维度调控网络突破了传统炎症通路研究框架，为AF的分子机制提供了更全面的视角。

在临床转化方面，研究团队通过药效学评估发现，fasudil在抑制心房炎症和纤维化的同时，对心室功能具有保护作用。动物模型显示，药物干预组左心室射血分数（LVEF）在术后4周时较对照组提高18.7%，且心室重构指数降低34.2%。这种心房-心室跨系统保护效应，可能源于炎症抑制对全身微环境的改善作用。

未来研究可沿着以下方向深入：1）探索RhoA/ROCK1通路在AF患者不同病程阶段的表达动力学；2）解析该通路与已知炎症通路（如NLRP3、STAT3、TGF-β）的交叉调控机制；3）开发靶向RhoA/ROCK1-CCL2轴的特异性药物，评估其与传统抗心律失常药物的协同效应。这些研究方向将为建立精准的AF治疗模型提供理论支撑。

这项研究的重要突破在于首次系统揭示了RhoA/ROCK1信号通路在压力过载诱导的AF发生中的核心作用，并明确了其与NF-κB/CCL2炎症轴的级联调控关系。该成果不仅完善了AF的分子发病机制理论，更为开发新型抗AF药物提供了关键靶点。根据研究团队披露，目前已有相关候选药物进入临床前研究阶段，预计未来3-5年可能完成I期临床试验。

在临床应用前景方面，研究证实fasudil在改善心房结构的同时，对AF电生理重构具有显著逆转作用。动物实验显示，药物干预组心房传导时间（PAP）缩短27.3%，离散度降低41.8%，这些电生理改善指标与临床抗AF治疗效果存在显著相关性（r=0.83, p<0.001）。这提示RhoA/ROCK1抑制剂可能通过多靶点作用机制，同时改善炎症反应和电活动异常。

研究还创新性地提出了"机械-炎症-纤维化"三级联控理论模型。该模型将传统机械应力-结构重塑-心律失常的线性关系，拓展为包含信号通路交互、免疫微环境调控的复杂网络体系。这种理论框架为理解AF的异质性表现提供了新的视角，尤其是解释为何部分患者对标准抗炎治疗反应不佳。

在技术方法层面，研究团队采用了多组学整合分析策略。通过RNA测序获取转录组全景数据，结合蛋白质组学验证关键信号分子（如ROCK1、NF-κBp65），并运用单细胞测序技术解析巨噬细胞亚群动态变化。这种多维度组学技术不仅提高了研究结果的可靠性，更为揭示AF的分子机制提供了标准化分析方法。

值得注意的是，研究首次证实了ROCK1在巨噬细胞极化中的双重作用。在压力过载条件下，ROCK1通过激活下游JNK通路促进M1型巨噬细胞浸润，同时抑制自噬相关基因表达加重心肌细胞损伤。这种"炎症促进-组织损伤"的负反馈机制，解释了为何单纯抑制炎症反应难以逆转AF进展。

临床转化价值方面，研究团队与多个三甲医院合作，开展前瞻性队列研究（n=1523）。数据显示，基线时RhoA/ROCK1通路活性与AF发生风险呈显著正相关（HR=1.42, 95%CI 1.18-1.71），且通路抑制剂联合传统抗炎治疗的疗效优于单一用药（RR=1.85, p=0.0032）。这些临床证据为开发新型抗AF联合疗法奠定了基础。

在机制深化方面，研究团队发现RhoA/ROCK1通过调控心房间质细胞（MSCs）的成纤维化表型，形成"细胞自噬缺陷→EMT活化→胶原沉积"的级联反应。利用基因编辑技术敲除ROCK1后，MSCs的α-SMA表达量降低62.3%，TGF-β/Smad通路磷酸化水平下降45.8%，这为靶向间质细胞治疗AF提供了新思路。

总之，这项研究通过整合分子机制、动物模型和临床数据，系统阐明了RhoA/ROCK1信号通路在压力过载性AF中的调控作用，并揭示了其与NF-κB/CCL2炎症轴的协同致病机制。研究成果不仅填补了AF分子机制研究中的关键空白，更为开发靶向炎症-纤维化双通路的新型药物提供了理论依据和实践指导。随着后续研究的深入，RhoA/ROCK1抑制剂有望成为AF治疗领域的重要突破，特别是在合并结构性心脏病的患者群体中具有显著应用潜力。