中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）和肽基精氨酸脱亚胺酶4（Peptidylarginine Deiminase 4, PD-4）介导的炎性小体激活机制，将糖尿病与心肾损伤及心力衰竭联系起来

《European Heart Journal》：Neutrophil extracellular traps and peptidylarginine deiminase 4–mediated inflammasome activation link diabetes to cardiorenal injury and heart failure

糖尿病促进中性粒细胞炎症小体激活和NETs形成，驱动心肌和肾纤维化。PAD4缺陷通过抑制NETs和炎症反应减轻糖尿病心肌病和肾病纤维化，保护肾功能。

　　

摘要

背景与目的

糖尿病与心血管疾病和肾脏疾病的风险增加有关。本研究探讨了肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）、中性粒细胞胞外陷阱（NETs）和炎性小体激活在糖尿病性心肌病（DCM）和肾脏疾病（DKD）中的作用。

方法

对患有或不患有糖尿病的心力衰竭（HF）患者（n = 20）的内膜心肌活检（EMB）进行了NETs染色。野生型（WT）和PAD4?/?小鼠被诱导产生糖尿病，随后对其心脏功能、血糖、体重和运动耐受性进行了纵向评估。在小鼠和人类中性粒细胞中检测了NETosis和ASC斑点。通过Sirius Red/Fast Green染色方法评估心脏和肾脏纤维化。使用共聚焦显微镜、ELISA和流式细胞术定量NETs、IL-1β、冯·维勒布兰德因子（VWF）、细胞因子转化生长因子β-1（TGF-β1）以及中性粒细胞浸润。

结果

患有糖尿病的心力衰竭患者的心肌NET负担增加。高血糖可触发人类中性粒细胞的炎性小体激活。在STZ处理后，PAD4?/?和WT小鼠均出现高血糖和体重下降，但只有WT小鼠表现出NETosis和ASC斑点形成增加。仅糖尿病WT小鼠的IL-1β和VWF水平升高，心脏功能受损，运动耐受性降低，并伴有肺水肿；PAD4?/?小鼠则受到保护。野生型糖尿病小鼠的心脏和肾脏纤维化、中性粒细胞浸润、NETs和TGF-β1水平均更高。WT小鼠的肾脏损伤表现为蛋白尿和肾脏纤维化，而PAD4?/?小鼠的肾脏功能保持正常。

结论

糖尿病促进中性粒细胞的炎性小体激活和NETosis，从而导致心脏和肾脏的炎症及纤维化。肽基精氨酸脱亚胺酶4的缺乏可预防心力衰竭并保护实验性糖尿病患者的肾脏功能。

结构化图形摘要

高血糖激活中性粒细胞的炎性小体和PAD4依赖的NETosis，促进糖尿病性心脏和肾脏疾病中的IL-1β/TGF-β驱动的炎症和纤维化；PAD4缺乏可预防这些并发症。

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