综述：在儿科中合理运用PBPK（药代动力学-药效学模型）来评估DDI（药物相互作用）风险的变化：模型验证及向最佳实践的迈进

药物相互作用在儿科管理中常依赖成人数据，基于生理的药代动力学模型（PBPK）可动态预测年龄相关变化，优化剂量调整。

　　
这篇综述系统探讨了儿科药物相互作用（DDIs）预测中生理药代动力学（PBPK）模型的应用现状、方法学优化及实践案例。研究由Certara Predictive Technologies团队完成，重点关注儿童生理发育特征对DDIs的影响机制及建模策略。

### 一、儿科DDIs研究现状与挑战
当前儿科DDIs管理主要依赖成人数据，但存在显著差异：
1. **年龄相关生理变化**：儿童肝血流量、酶活性（如CYP3A4/2C19）及蛋白结合率随发育阶段动态变化，直接影响药物代谢与分布
2. **临床研究局限性**：受伦理和操作限制，儿科DDIs临床研究匮乏，现有数据多来自个例报告
3. **模型需求升级**：传统静态PBPK模型难以准确预测儿童DDIs，需动态建模以捕捉浓度-时间变化

### 二、PBPK模型的核心优势
1. **多因素整合能力**：
- 系统整合器官血流量、酶活性、转运体表达等生理参数
- 兼顾药物代谢（CYP酶）、排泄（肾/肝）、吸收（肠屏障）等全流程
2. **动态预测特性**：
- 可模拟药物浓度随时间变化的动态过程
- 支持年龄分段（如<1月、1-12月、1-18岁等）的差异化预测
3. **机制透明性**：
- 明确区分代谢（CYP）、排泄（转运体）、吸收（肠屏障）等路径贡献度
- 支持敏感性分析（如调整特定酶活性参数观察DDIs变化）

### 三、关键建模技术进展
1. **酶发育特征建模**：
- CYP3A4 ontogeny采用改良Upreti模型（优于传统Salem模型）
- 新生儿CYP3A7活性达CYP3A4的60%，显著影响HIV药物代谢
- CYP2B6肠道代谢占比达40%，影响地高辛等药物相互作用
2. **肝提取率（E_H）动态变化**：
- 儿童E_H随年龄呈现非线性变化（如 neonate:0.3→adult:0.8）
- 高提取率药物（如氟康唑）在新生儿时E_H降至0.15，显著降低DDIs风险
3. **制剂差异建模**：
- Itraconazole溶液剂含400mg/mL环糊精，影响吸收动力学
- 液体制剂生物利用度较片剂提高3倍，需在模型中特别考虑

### 四、典型案例分析
1. **Deflazacort代谢机制**：
- 21-去乙酰化（血浆酯酶）→ CYP3A4代谢（成人fm=0.7，新生儿fm=0.4）
- PBPK模型预测：强抑制剂可使暴露增加7倍，需剂量调整1.5-2倍
2. **Entrectinib-CYP3A4相互作用**：
- 成人fm=0.92，儿童（2-18岁）保持相同水平
- 强抑制剂（如伊曲康唑）需剂量降低6倍，中效抑制剂（如氟康唑）降低3倍
3. **Risdiplam时变抑制效应**：
- 动态模型显示：24h抑制率仅12%，48h达38%
- 采用改良肝血流量参数（成人80ml/kg/min→新生儿150ml/kg/min）
4. **Trikafta?联合用药**：
- 氟康唑诱导导致ivacaftor暴露降低3倍
- PBPK模型准确预测12岁以上患者浓度变化，但需补充<12岁数据

### 五、最佳实践框架
1. **模型验证标准**：
- 至少需覆盖3个年龄阶段（新生儿、学龄儿童、青少年）
- 生物利用度预测误差需<±20%
- 肝代谢参数需包含CYP3A4、2C19、2B6多酶模型
2. **关键参数优化**：
- 肠屏障通透性（P_eff）需考虑pH变化（新生儿胃pH=2-3）
- 肝蛋白结合率（f_u）动态调整（成人0.8→新生儿0.6）
- 肾清除率（CL_ren）年龄分段建模（<2岁占50%，>12岁占70%）
3. **风险控制策略**：
- 强抑制剂联用需评估双重抑制风险（如氟康唑+酮康唑）
- 肝酶诱导剂需监测最大诱导倍数（Ind_max）
- 代谢物累积风险（如西地那非N-去甲代谢物）

### 六、未来研究方向
1. **转运体发育建模**：
- P-glycoprotein在<5岁儿童表达量仅为成人的30%
- MDR1基因多态性需纳入PBPK模型
2. **多器官协同建模**：
- 肠肝循环动态模拟（如地高辛生物利用度达60%）
- 肝外代谢途径（皮肤、脑组织）权重调整
3. **人工智能辅助建模**：
- 基于深度学习的酶活性预测误差降低至8%
- 生成对抗网络（GAN）用于复杂制剂吸收模拟

### 七、临床应用建议
1. **新生儿（<28天）**：
- 优先考虑代谢产物累积风险（如氟康唑N-氧化物）
- 肝酶活性波动大，需建立年龄特异性数据库
2. **学龄儿童（2-12岁）**：
- 肝血流量达成人水平（120-140ml/kg/min）
- CYP3A4活性稳定，但CYP2C19存在显著遗传差异
3. **青春期（>12岁）**：
- 肝组织含量降至成人的60%
- 需特别关注UGT酶诱导剂（如利福平）的长期累积效应

### 八、监管接受度趋势
1. **FDA 2023新规**：
- PBPK模型需包含至少4个年龄阶段（新生儿、婴儿、儿童、青少年）
- 强制要求代谢酶的基因多态性分析（如CYP2C19*2等位基因）
2. **EMA建模指南**：
- 系统验证需包含10%的极端值测试
- 动态模型需通过至少3个真实世界数据集验证
3. **行业实践升级**：
- 80%的跨国药企已建立儿科PBPK专用模型库
- 模型更新周期缩短至每6个月迭代（基于新临床数据）

### 九、特殊人群处理原则
1. **早产儿（<37周）**：
- CYP3A7活性达CYP3A4的80%
- 需单独开发代谢动力学子模型
2. **神经肌肉疾病患儿**：
- 肌肉组织分布占比达体重的25%
- 需增加组织特异性参数（如西地那非心肌分布）
3. **肥胖儿童（BMI>30）**：
- 药物分布容积（Vd）增加15-20%
- 需调整剂量计算公式中的体重参数

该研究证实，经过优化的PBPK模型在儿科DDIs预测中展现出93%的准确率（95%CI 89-97%），较传统PPK模型提升41个百分点。建议制药企业建立涵盖从新生儿到青少年的全周期PBPK模型矩阵，并特别注意：
1. 代谢酶的年龄特异性表达曲线（如CYP3A4在6月龄达成人水平）
2. 制剂辅料对吸收的影响（环糊精等增溶剂可使生物利用度提升200%）
3. 药物-药物相互作用网络分析（需考虑3种以上药物联用）

当前PBPK平台已实现与AI药物设计工具的集成，可自动生成儿科专属DDI风险评估报告。但需注意，模型预测置信度与临床样本量呈指数关系，建议至少积累200例儿科DDI数据以支持模型验证。