综述：围手术期免疫疗法与靶向疗法治疗胃癌及胃食管交界腺癌的短期疗效比较：一项系统评价和网络荟萃分析

《European Journal of Surgical Oncology》：Comparative short-term outcomes of peri-operative immunotherapy and targeted therapy for gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: a systematic review and network meta-analysis

胃癌及胃食管结合部腺癌新辅助治疗中化疗联合免疫或靶向疗法的短期疗效及安全性分析。

　　

费张|英艳|白峰李|易王|葛春林

中国医科大学第一医院肝胆胰外科，沈阳，110001，中国

摘要

引言

尽管围手术期化疗（CT）被认为是胃癌和胃食管交界（GEJ）腺癌的标准治疗方法，但将新型药物纳入这些标准治疗方案中可能会改善患者的预后。免疫疗法和靶向疗法与化疗的结合可能会提高疗效；然而，目前还没有针对不同联合方案优缺点的头对头比较。因此，我们进行了网络荟萃分析（NMA），以比较这些新型新辅助治疗对胃癌和GEJ腺癌的短期疗效。

方法

在Embase、PubMed、Scopus和Web of Science中检索了从研究开始到2025年1月13日的符合条件的随机临床试验（RCT），这些试验招募了胃癌和GEJ腺癌患者，并提供了关于病理完全缓解（pCR）、R0切除率、3-4级治疗相关不良事件（AEs）、总生存期（OS）和无病生存期（DFS）的数据。生成了累积排名曲线下面积（SUCRA）图。

结果

共有10项RCT纳入研究，涉及3173名患者。NMA结果显示，托瑞珠单抗联合化疗在pCR方面显示出有利趋势（OR 3.43，95%置信区间0.20-51.35），并且安全性更高（OR 0.84，95%置信区间0.15-4.46）。然而，各组之间的差异并不显著。此外，与单独化疗相比，卡姆瑞珠单抗和瑞沃替尼联合化疗在R0切除率方面有所提高（OR 5.23，95%置信区间0.55-70.68）。然而，值得注意的是，卡姆瑞珠单抗和瑞沃替尼联合化疗增加了3-4级治疗相关AE的风险（OR 2.51，95%置信区间0.56-9.87）。

结论

由于缺乏直接的头对头试验，我们采用了网络荟萃分析来比较胃癌和胃食管交界腺癌治疗方案的短期疗效。我们的研究结果表明，免疫疗法或靶向疗法与化疗联合使用可能会比单独化疗产生更好的病理反应。然而，这些结论是基于中间终点和有限的研究质量的。因此，对这些方案的最终排名需要通过大型、设计良好的、专注于长期生存结局的直接随机试验来验证。

引言

胃癌和胃食管交界（GEJ）癌症仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年估计有109万新病例和76.8万死亡病例1,2。尽管外科技术和围手术期疗法有所进步，但局部晚期或可切除的GEJ和胃癌的预后仍然不理想，5年生存率停滞在30-40%3,4。手术后复发率仍然很高，需要采用多模式治疗方法，包括围手术期（新辅助或辅助，或两者兼有）化疗5,6。新辅助化疗，如FLOT方案（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛），与表柔比星加顺铂或卡培他滨相比，显示出更好的总生存率，并使围手术期化疗成为亚洲以外地区的标准治疗方式7。然而，这些结果凸显了迫切需要创新策略来降低肿瘤分期并消除微转移。

靶向疗法和免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了癌症治疗。在GEJ和胃癌中，HER2阳性、PD-L1阳性和微卫星不稳定高（MSI-H）等分子亚型提供了可针对的目标8,9。证据表明化疗和靶向/免疫疗法之间存在协同效应：化疗可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤新抗原并增强T细胞浸润，而靶向药物（例如抗HER2/抗VEGF）可重塑肿瘤微环境，从而增强免疫激活9,10,11。因此，这一理念推动了将免疫疗法和靶向疗法加入标准围手术期化疗策略的临床探索。

多项研究表明，联合新辅助化疗和ICIs对局部晚期、可切除的胃癌或胃食管腺癌患者有益。例如，III期KEYNOTE-585试验显示，派姆博利珠单抗联合顺铂化疗的pCR率为近13%，而单独使用顺铂化疗的pCR率为2%12。同样，DANTE试验表明，阿特珠单抗加FLOT方案的pCR率更高（24% vs. 15%），且在PD-L1 CPS ≥10（33% vs. 12%）和MSI（63% vs. 27%）亚组中差异更为明显13。然而，仍存在一些关键问题：（1）最佳联合策略（双重疗法与三重疗法），（2）基于生物标志物的患者选择，以及（3）疗效与毒性之间的权衡（例如，13-29%的患者出现≥3级免疫相关不良事件）。此外，不同方案之间的头对头比较缺失（例如，化疗加抗HER2/ICI vs. 化疗加抗VEGF/ICI）阻碍了临床决策。

这一知识空白凸显了全面评估将免疫疗法和靶向疗法整合到标准围手术期化疗策略中的必要性。通过网络荟萃分析（NMA）综合直接和间接证据，本研究旨在量化各方案的比较短期疗效，并通过生物标志物定义的亚组探索异质性。研究结果将为个性化治疗算法提供依据，并指导未来基于生物标志物的试验设计。

方法

本系统评价和网络荟萃分析的报告遵循了系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）声明及其网络荟萃分析扩展（PRISMA-NMA）14,15。评价方案已在PROSPERO数据库中注册，注册号为CRD42025642660。

结果

初步搜索共找到2988篇文章（PubMed：339篇；Embase：427篇；Scopus：929篇；Web of Science：1293篇）。根据标题和摘要去除重复项和无关研究后，共有10项RCT，涉及3173名患者12,13,21,22,23,24,25,26,27,28。试验选择流程图见图1。所有纳入的试验均为双臂研究。这些试验的年龄范围为23至83岁。其中三项试验使用了FLOT方案进行化疗，两项试验使用了ECX方案。

讨论

这项网络荟萃分析（NMA）的结果为胃癌和胃食管交界腺癌的新辅助方案的短期疗效提供了重要见解。将靶向药物和/或免疫检查点抑制剂（ICIs）与化疗结合用于新辅助治疗是一种变革性的治疗策略，我们的网络荟萃分析（NMA）也证明了这一点。

派姆博利珠单抗联合...

结论

总之，我们的研究结果表明，免疫疗法或靶向疗法与化疗联合使用可能会比单独化疗产生更好的病理反应。这些发现需要通过大型、设计良好的、专注于长期生存结局的随机试验来验证。

数据共享声明

支持本研究结果的数据和分析代码可向通讯作者索取。

作者贡献

F.Z. 负责手稿的数据和分析内容。F.Z.、BL、YW和CG负责概念构思和研究设计。F.Z.和Y.Y.负责数据采集、整理和分析。F.Z.参与了手稿撰写。所有作者均能访问研究中的所有数据，参与了数据解读，修订了手稿，并批准了最终版本以供发表。

利益冲突声明

我们声明没有利益冲突。

资助/支持及资助方/赞助方的角色

无关。

利益冲突声明

作者没有需要声明的利益冲突。