《International Immunopharmacology》：The evolution of polysaccharides in modulating tumor immune cells: From immunoactive molecules to nanoparticles
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免疫活性多糖通过调控树突状细胞、巨噬细胞及自然杀伤细胞重塑肿瘤微环境，纳米颗粒技术通过复合金属/非金属纳米材料及化疗药物提高其稳定性和靶向性，但协同机制与临床转化挑战仍需深入研究。
廖明辉|罗永江|张玉军|马宏轩|冯杰|张晓斌|邢野|谭晓燕|王毅
摘要
免疫活性多糖能够与模式识别受体（PRRs）相互作用，激活树突状细胞（DCs）、巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等先天免疫成分。然而，由于其较大的分子量和复杂的结构，它们的免疫活性不稳定，这限制了其在肿瘤免疫治疗中的临床应用。纳米技术为增强多糖的抗肿瘤效果提供了解决方案。将多糖与其他成分结合在纳米颗粒中，在药物装载、递送精确性和免疫激活方面已得到广泛讨论。然而，很少有研究探讨免疫活性多糖在纳米颗粒中的行为及其与其他成分的相互作用如何影响抗肿瘤活性。本综述旨在系统阐明多糖与其他成分之间的相互作用机制，并探讨这些相互作用在纳米颗粒制备后对抗肿瘤活性的影响。我们重点分析基于多糖的纳米颗粒中免疫活性多糖与其他成分之间的相互作用，以明确增强抗肿瘤效果的潜在机制。此外，我们还讨论了这些纳米颗粒系统的临床转化前景和挑战，并提出了应对策略。这项工作为设计和开发多功能、免疫调节性多糖基纳米颗粒提供了理论基础，为它们的临床转化提供了宝贵的见解。
引言
肿瘤免疫治疗的突破性进展重新定义了癌症治疗的范式，天然多糖由于其独特的免疫调节活性而成为该领域的研究热点[1]。研究表明，多糖可以与C型凝集素受体（CLRs）、Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）和补体受体3（CR3）相互作用，促进DCs的成熟、巨噬细胞的极化、NK细胞的细胞因子释放以及T淋巴细胞（T细胞）的增殖和分化，从而为免疫微环境的调节提供了分子基础[[2], [3], [4]]。然而，临床转化研究揭示了天然多糖的固有缺点，如溶解度低、分子量分布广、免疫活性不稳定且时间有限，这显著限制了它们的治疗效果[5,6]。纳米技术通过纳米组合策略为这些挑战提供了创新解决方案，使多糖能够重构为纳米颗粒，克服了传统制剂的局限性[7,8]。
随着研究的进展，基于多糖的纳米颗粒已从简单的免疫活性剂发展为复杂的纳米平台。这些平台能够实现靶向递送、调节肿瘤相关免疫细胞和联合治疗[9,10]。现有文献广泛研究了它们的药物装载效率、精确递送和免疫激活能力，突显了其在癌症治疗中的潜力。然而，尽管有许多关于纳米颗粒免疫刺激效果的研究，但免疫活性多糖在这些纳米颗粒中的行为及其与其他成分的相互作用仍较少被探索。理解这些相互作用对于阐明增强抗肿瘤活性的机制至关重要。
本综述重点关注基于复合纳米颗粒中的多糖与其他功能性成分（如金属或非金属纳米材料和化疗药物）之间的相互作用。我们旨在阐明这些组合策略如何协同增强抗肿瘤效果。首先，我们总结了多糖分子调节肿瘤相关免疫细胞的机制。接下来，我们详细讨论了免疫活性多糖与其他成分之间的协同作用，并分析了这些组合如何优化抗肿瘤效果并提高免疫反应的精确性和持久性（图1）。尽管基于复合多糖的纳米颗粒在抗肿瘤治疗中显示出显著优势，但临床转化仍面临挑战。这些问题包括制造过程的复杂性、生物活性的可重复性以及长期毒性和生物安全性。为了解决这些问题，我们提出了提高临床可行性和加速这些纳米平台在癌症免疫治疗中应用的策略。通过系统分析涉及基于复合多糖的纳米颗粒的组合策略及其临床转化潜力，本综述为未来的研究提供了理论基础。它还为推进免疫调节性多糖纳米颗粒在癌症免疫治疗中的应用提供了见解。重要的是，这项分析支持设计具有更高疗效和更低毒性的下一代多功能纳米药物。
部分摘录
免疫活性多糖在肿瘤免疫细胞调节中的作用
多糖在癌症治疗中作为多功能的免疫调节剂，对广泛的肿瘤相关免疫细胞（包括巨噬细胞、DCs、NK细胞和T/B淋巴细胞）发挥调节作用。作为免疫细胞调节的初始因子，免疫活性多糖促进促炎细胞因子的分泌并激活多种细胞内信号通路。通过这种多目标协调，它们重塑了肿瘤内的免疫平衡
优化的必要性
近年来，由于其卓越的免疫调节能力，多糖在癌症免疫治疗中引起了广泛关注。然而，传统的免疫活性多糖在临床应用中面临几个挑战，尤其是在溶解度低、免疫活性不稳定且时间有限以及靶向效率不足方面。这些限制了它们的治疗效果。为了解决这些问题，研究人员采用了纳米技术
仅含多糖的纳米颗粒调节肿瘤免疫细胞
基于多糖的纳米颗粒在免疫调节方面表现出显著的生物学功能，主要是通过它们与免疫细胞表面受体的特异性结合来调节免疫细胞功能，诱导细胞因子释放。最终，这些效应增强了身体的免疫反应。例如，ANPs能有效激活DCs，增加原发性（照射）和继发性（未照射）肿瘤中的CD4(+) T/Treg和CD8(+) T/Treg比例，上调IFN-γ的分泌基于多糖的纳米颗粒在肿瘤免疫细胞调节中的优势
由于天然来源、生物相容性和固有的免疫调节活性，多糖已成为有前景的免疫治疗剂。这些免疫活性多糖通过与PRRs结合来激活各种免疫细胞（如DCs、巨噬细胞和T细胞），从而重塑肿瘤微环境（TME）。然而，它们的临床应用仍受到两个主要缺点的限制：免疫调节活性不稳定和免疫刺激持续时间短。结论
本文系统总结了多糖在免疫调节活性方面的最新研究进展，并深入探讨了它们作为临床免疫调节剂的潜力和局限性。它还详细分析了多糖纳米颗粒在癌症治疗中的应用，特别是强调了它们在肿瘤免疫治疗中的关键作用。凭借生物相容性和生物降解性，多糖纳米颗粒已成为药物递送的重要工具
CRediT作者贡献声明
廖明辉：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，概念构思。罗永江：撰写——审稿与编辑。张玉军：撰写——审稿与编辑。马宏轩：撰写——审稿与编辑。冯杰：撰写——审稿与编辑。张晓斌：撰写——审稿与编辑。邢野：撰写——审稿与编辑。谭晓燕：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取。王毅：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号52273151）、四川省科技计划（编号2024YFHZ0363）和中央高校基本科研业务费（编号2682024ZTPY006）的支持。
