人工智能前沿技术在药物发现领域的创新应用与展望

《IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics》：Guest Editorial: The Cutting-Edge Artificial Intelligence Techniques and Their Applications in Drug Discovery

本期特刊聚焦人工智能在药物发现领域的前沿应用，推荐13篇创新研究。这些研究针对药物-疾病关联预测、蛋白质-化合物相互作用、抗癌药物反应预测等关键问题，提出了DD-HGNN+、TransScore、HLMG、TarMGDif等新型AI模型，显著提升了预测精度和泛化能力，为精准医疗和高效药物研发提供了重要技术支撑。

　　

在当今生物医学研究领域，药物发现过程正面临着前所未有的挑战与机遇。传统药物研发周期长、成本高、成功率低的问题日益凸显，而多组学数据的爆炸式增长和复杂生物系统的非线性特征更是增加了研发难度。随着人工智能技术的迅猛发展，特别是深度学习、图神经网络和生成式模型等前沿方法的突破，为革新药物研发范式提供了全新可能。本期IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics特刊汇集了13项创新研究，系统展示了人工智能技术在药物发现各关键环节的最新进展。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：基于超图神经网络（HGNN）的层次对比学习框架、整合Transformer卷积的图评分模型、多粒度异质图表示学习、离散去噪扩散模型、注意力机制增强的图神经网络（GNN）、多属性双解码器图自编码器、图同构网络（GIN）的图自编码器、多尺度混合注意力网络、图Transformer与BiLSTM融合架构、疾病情境化的图注意力网络（GAT）与图卷积网络（GCN）混合模型等。这些方法在多个生物医学数据集上进行了系统验证，包括临床试验数据、蛋白质-肽相互作用对、细胞系基因表达谱等。

药物-疾病关联预测的新范式

Jin等人开发的DD-HGNN+框架通过构建广义超图神经网络，成功解决了传统方法难以捕捉复杂多模态数据中高阶相关性的问题。该模型引入层次对比学习和交叉注意力机制，显著提升了药物-疾病关联预测的准确性。实验结果表明，该方法在多个基准数据集上均优于现有主流模型。

蛋白质-化合物相互作用的精准预测

Lei团队提出的TransScore模型创新性地整合了Transformer卷积操作，实现了分子对接姿势评分和亲和力预测的联合优化。该模型通过自注意力机制有效捕获了蛋白质与化合物之间的内在相互作用模式，即使在数据不平衡的冷启动场景下也表现出卓越的鲁棒性。针对碳酸酐酶II的案例研究进一步验证了模型在解析详细结合机制方面的强大能力。

抗癌药物反应预测的多粒度集成

Peng等人设计的HLMG模型通过整合多粒度信息，实现了对抗癌药物反应的精准预测。该框架不仅捕获细胞系的整体基因表达和药物的分子指纹特征，还深入挖掘了细胞系内的通路亚结构和药物的分子亚结构。基于这些特征构建的异质图通过图卷积网络聚合多级邻居特征，最终通过线性相关系数解码器重建细胞系-药物关联矩阵。

靶向分子生成的扩散模型创新

Wang团队开发的TarMGDif模型基于离散去噪扩散框架，实现了靶点感知的分子图生成。该模型集成了全局特征嵌入网络，显式捕获环状结构特征以确保生成化学有效的环状结构，同时通过新设计的节点-边注意力模块有效建模原子节点与分子键的相互依赖关系。在三个数据集上的综合评估证实了其领先性能。

临床试验成功率预测的深度学习方法

Zhao等人提出的AGPred模型采用注意力机制的深度图神经网络，实现了临床试验药物批准率的准确预测。该模型通过GNN模块从分子图中提取化合物特征，并结合交叉注意力融合机制有效整合分子指纹信息，同时融合理化性质实现全面的分子描述。消融研究和可视化分析进一步验证了该方法在预测临床试验结果方面的有效性。

微生物-药物关联预测的双解码器架构

Liu等人开发的MDGAEMDA方法通过多属性双解码器图自编码器探索微生物-药物关联预测。该方法首先构建异质网络，然后通过图掩码策略构建的两个异质网络输入双解码器图自编码器，同时学习节点嵌入和图结构信息，最后通过随机森林进行预测。

蛋白质-肽相互作用预测的综合框架

Wang团队构建的CPPIF框架解决了蛋白质-肽相互作用预测问题，实现了二元相互作用事件和相应结合残基的联合预测。此外，研究人员还建立了包含8900多个非共价蛋白质-肽相互作用对及其结合残基的大规模基准数据集，为模型性能的系统评估提供了重要资源。

药物-靶点相互作用预测的异质网络方法

Wang等人提出的GIAE-DTI框架通过整合多源数据的跨模态相似性构建富集异质网络。该模型采用图同构网络（GIN）的图自编码器和双解码器机制进行自监督学习，生成药物和靶点的潜在特征，最终通过深度神经网络进行预测。

药物-靶点亲和力预测的多尺度注意力网络

Li团队开发的MHAN-DTA模型通过改进特征提取增强预测性能。该模型整合了基于自注意力机制的口袋导向特征聚合提取模块，以及靶蛋白的分层处理策略，同时引入跨模态融合和跨实体交互模块捕获结合位点内的多尺度特征。

药物协同作用预测的图Transformer架构

Sun等人提出的GraphTranSynergy模型通过整合图Transformer架构和BiLSTM，同时捕获药物的分子结构特征和细胞系的基因表达模式。该模型通过图Transformer模块提取药物对的图形特征，并通过BiLSTM模块从细胞系的基因表达谱中提取有用特征，最终通过全连接神经网络预测药物协同作用。

环状RNA药物耐药性预测的疾病情境化框架

Wang团队开发的circRDRP框架通过将疾病情境纳入环状RNA-药物相互作用分析，显著提升了预测准确性。该模型采用图注意力网络（GAT）和图卷积网络（GCN）的混合架构，结合卷积神经网络进行特征细化，在顺铂和甲氨蝶呤耐药性预测方面表现出色。

药物协同作用预测的双层特征聚合

Zuo等人提出的LGSyn框架整合了分子指纹、描述符和基因表达谱等局部特征，以及药物-蛋白质、蛋白质-细胞系等全局特征。通过结合这两类特征，该模型充分利用生物知识谱预测药物协同作用，在准确性和稳定性方面均优于现有先进模型。

这些研究共同展示了人工智能技术在药物发现领域的巨大潜力。从分子生成到临床试验预测，从单药作用到组合疗法，AI方法正在重塑药物研发的各个环节。特别值得注意的是，这些模型大多采用端到端的学习方式，减少了对手工特征工程的依赖，同时通过注意力机制等技术创新增强了模型的可解释性。多模态数据融合、图神经网络架构和自监督学习策略的广泛应用，标志着药物发现AI研究正朝着更精准、更可靠的方向发展。

然而，这些研究也面临着一些共同挑战，如数据稀疏性、模型泛化能力和生物学可解释性等。未来研究需要进一步探索如何将领域知识更有效地融入AI模型，如何提高在冷启动场景下的预测性能，以及如何将预测结果转化为实际临床应用。随着更多高质量生物医学数据的积累和AI技术的持续创新，我们有理由相信，人工智能将在加速药物发现进程、推动精准医疗发展方面发挥越来越重要的作用。