综述：血清淀粉样蛋白A在HFpEF和心脏代谢疾病中的作用

《Basic Research in Cardiology》：Serum amyloid A in HFpEF and cardiometabolic diseases

本综述系统阐述了血清淀粉样蛋白A（SAA）在射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）及心脏代谢疾病中的关键作用。文章聚焦SAA通过激活TLR4/NF-κB等通路加剧系统性炎症、内皮功能障碍及心肌纤维化的机制，强调其作为潜在生物标志物和治疗靶点的价值，为HFpEF的精准分型及靶向干预提供新视角。

　　

SAA亚型、受体与生物学功能

血清淀粉样蛋白A（SAA）是一类高度保守的急性期反应蛋白，在人类中由SAA1-SAA4基因编码。其中SAA1和SAA2为诱导型亚型，在炎症刺激下显著上调；SAA3在人类为假基因，而小鼠Saa3主要在脂肪细胞和巨噬细胞中表达；SAA4则为组成型表达。SAA通过结合多种细胞表面受体（如FPRL1/2、TLR2/4、RAGE、SR-BI等）激活下游信号通路，包括MAPK和NF-κB，进而促进炎症因子（如IL-6、TNF-α、MCP-1）释放、免疫细胞趋化及脂质代谢紊乱，形成复杂的炎症放大网络。

SAA在心脏代谢疾病中的角色

肥胖：临床研究显示，肥胖患者皮下白色脂肪组织中SAA1/2表达显著升高，循环SAA水平与体重指数（BMI）正相关。减重干预可降低SAA水平，提示其作为促炎脂肪因子的作用。小鼠模型中，Saa3缺失可改善高脂饮食诱导的脂肪组织炎症，但表型存在品系差异。

糖尿病：T2DM患者内脏脂肪SAA mRNA表达增加，且与空腹血糖相关。罗格列酮等药物可通过PPARγ途径抑制SAA表达。机制上，SAA通过NF-κB通路抑制IRS-1信号，诱导胰岛素抵抗。

MASLD：SAA在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者血清中升高2-3倍，小鼠模型中Saa1缺失可减轻肝脂肪变性和炎症，其机制涉及TLR4-NF-κB信号激活及肝星状细胞活化。

高血压：SAA通过降低内皮一氧化氮（NO）生物利用度、诱导血管黏附分子（如VCAM-1）表达及平滑肌细胞表型转化，促进血管重塑和动脉粥样硬化。临床研究显示，ARB类药物可降低高血压患者SAA水平。

SAA与HFpEF的临床及机制关联

临床证据：HFpEF患者血浆SAA1水平升高，尤其在肥胖/高CRP表型亚组中更为显著。SAA与左心室肥厚指标正相关，提示其可能参与心脏结构重构。

病理机制：

1. 1.
   内皮功能障碍：SAA通过诱导VCAM-1、ICAM-1等黏附分子表达，促进单核细胞浸润；同时，SAA富集的HDL失去抗炎功能，加剧氧化应激和NO信号受损。
2. 2.
   心肌纤维化：SAA直接刺激心脏成纤维细胞增殖，并通过上调TGF-β和胶原蛋白表达，驱动细胞外基质（ECM）重塑。
3. 3.
   衰老与慢性肾脏病（CKD）：衰老相关的“炎症老化”和CKD患者的尿毒症环境均可升高SAA，加速微血管功能障碍和心肌僵硬。

靶向SAA的临床前景

SAA作为炎症标志物，在心血管事件预测中可能优于高敏C反应蛋白（hsCRP）。治疗上，间接抑制（如IL-6受体拮抗剂托珠单抗）或直接靶向（如FPRL1拮抗剂、反义寡核苷酸）SAA策略显示出潜力。生活方式干预及部分降糖药物（如SGLT2抑制剂）也可能通过调控SAA路径发挥心血管保护作用。

未来展望

需明确SAA在HFpEF中的因果性、细胞特异性信号通路及受体互作网络；通过多组学数据细化患者分型；标准化SAA检测方法以推动临床转化。前瞻性干预研究将验证其作为治疗靶点的可行性。