优化斑胸草雀产前丙戊酸的暴露量以模拟与自闭症相关的表型

《Psychopharmacology》：Optimizing prenatal valproic acid exposure in zebra finches to model autism-related phenotypes

自闭症谱系障碍模型研究：斑胸草雀胚胎期丙戊酸暴露剂量-时间效应分析，通过三组剂量（0/0.3/0.6 μmol/蛋）和三阶段注射时间（第8-10天）评估存活率、生长及社会行为。结果显示日-9中等剂量（0.35-0.50 μmol）平衡存活与行为异常，存在性别特异性生长和社交行为改变，但整体社交和活动水平无显著组间差异。

　　

摘要

研究背景

啮齿动物模型在自闭症谱系障碍（ASD）研究中占据主导地位，但鉴于ASD是一种具有复杂社交和发声表型的异质性疾病，这些模型的转化有效性有限。

研究目的

通过调整胚胎期丙戊酸（VPA）的暴露剂量，并确定在干扰社交行为的同时仍能保持动物存活率的剂量和时间条件，评估斑胸草雀（Taeniopygia guttata）——一种高度社交、具有发声学习能力的鸣禽——作为ASD模型的适用性。

研究方法

我们采用了3×3的设计方案，将VPA剂量（0、0.3、0.6 μmol/卵）与处理时间（孵化第8-10天）进行交叉实验。使用混合效应模型（二项分布/Cox模型/线性模型/负二项分布、beta-二项分布）来量化孵化成功率、孵化后存活率、生长情况以及社交行为。

研究结果

当VPA剂量为0.6 μmol或在孵化第8天进行处理时，孵化成功率下降；孵化第9天的处理效果最佳。与对照组相比，0.3 μmol剂量组的孵化后存活率较低（由于样本量较小，对0.6 μmol剂量的结论具有局限性）。生长情况表现出剂量与性别的交互作用：0.6 μmol剂量组的雌性个体体重较轻，跗骨较短；翅膀也表现出类似的趋势。在社交性测试（第一阶段）中，基于时间的测量结果显示，0.6 μmol剂量组的鸟类更频繁地接近最近的栖木，而孵化第8天的鸟类比第9天的鸟类接近栖木的频率较低。在第二阶段，鸟类在熟悉一侧栖木上停留的时间表现出剂量与性别的交互作用（孵化第8天的雌性停留时间少于雄性），并且在0.6 μmol剂量组中，鸟类接近该栖木的频率有所增加。总体而言，不同组别的社交性（基于所有最近栖木的统计）和总活动量没有显著差异。

结论

对斑胸草雀胚胎期施用丙戊酸会引发具有选择性的、部分依赖于性别的发育和社交效应。斑胸草雀作为ASD模型仍具有很大的研究潜力；建议进一步研究0.35–0.50 μmol的中等剂量，以明确剂量-反应关系，并在保持动物存活率的同时提高行为的可检测性。