靶向干预情感障碍病程关键机制：跨区域协作研究中心393的机制调控策略

《Der Nervenarzt》：What to target? Interventions to modulate key mechanisms underlying the trajectories of affective disorders in the transregional Collaborative Research Center 393

针对情感障碍疾病负担重、复发率高且现有疗法应答不足的难题，德国跨区域协作研究中心393团队聚焦情绪调节(ER)、期望、社会认知和昼夜节律四大关键机制，开展了四项针对性干预研究。通过纵向队列GEMCO，结合多模态评估(fMRI、EEG、TMS-EEG、EMA)，首次系统验证了这些机制的可修饰性及其对疾病轨迹的影响，为开发个性化治疗模块奠定了证据基础。

　　

情感障碍，包括重性抑郁障碍（MDD）和双相情感障碍（BD），是全球范围内导致巨大疾病负担的主要精神健康问题。尽管现有的治疗指南推荐将心理治疗和/或精神药物治疗作为一线方案，但现实情况却不容乐观。在德国，仅有20-30%的MDD患者接受了心理治疗，其中约半数治疗被认为是不充分的。更严峻的是，超过一半的患者对证据支持的心理治疗无应答，且大多数治疗研究的随访期仅限于一年内，难以评估其对疾病长期轨迹的真实影响。情感障碍的病程具有动态波动性，MDD患者在5年内的复发率超过50%，而BD患者在首次（轻）躁狂发作后1年内的复发率高达60%。因此，深入探究与症状变化相关的关键机制，对于理解疾病进程、开发更有效的干预策略至关重要。

在此背景下，德国研究基金会（DFG）资助的跨区域协作研究中心393（CRC/TRR 393）应运而生。该中心的核心项目“德国心理健康队列”（GEMCO）纳入了当前或终生诊断为MDD的患者、BD患者以及健康对照（HC）参与者，旨在全面研究情感障碍的疾病轨迹。本研究作为CRC/TRR 393的重要组成部分，首次系统性地提出了针对情感障碍四大关键机制——情绪调节（情感维度）、期望（认知维度）、社会认知（行为维度）和昼夜节律（生理维度）——的干预方案，并计划在GEMCO队列的亚组中检验这些干预措施对机制本身及疾病轨迹的修饰作用。这四大机制并非孤立存在，而是相互关联、共同影响症状波动、复发、缓解及整体病程的网络节点。此前的研究多局限于单一机制，而CRC/TRR 393的整合性研究框架为探索机制间的相互作用及其多层次（行为、神经、生物）可修饰性提供了独特平台。通过干预诱导机制改变，并观察其对长期病程的影响，研究者有望为这些机制在情感障碍中的因果作用提供更强有力的证据，最终为基于证据的个性化治疗开发铺平道路。相关研究成果发表在《Der Nervenarzt》杂志上。

为开展此项研究，研究人员主要依托德国心理健康队列（GEMCO），该队列包含当前或终生MDD患者、BD患者和HC参与者。研究采用了纵向设计，在GEMCO的不同亚组中实施了四项针对性干预。关键的技术方法包括：1） 基于智能手机应用程序的数字干预交付（如认知重评训练、积极社会情感训练）和面对面的团体心理治疗（如期望聚焦治疗）；2） 多水平评估手段，如功能性磁共振成像（fMRI）用于探测任务相关的脑激活变化，脑电图（EEG）和经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）用于评估神经可塑性和睡眠结构（特别是快速眼动睡眠REM），生态瞬时评估（EMA）用于实时捕捉行为与情绪波动；3） 严格的实验控制，如在唤醒疗法（睡眠剥夺）研究中控制光照和活动，并采用随机对照试验（RCT）设计比较干预组、活性对照组和等待列表对照组的效果。

认知重评情绪调节训练（项目C01）

情绪调节（ER）困难，特别是策略库狭窄和情境适应性策略选择困难，是抑郁患者的典型特征。项目C01针对性地开发了基于认知重评（CR）的情绪调节训练（CR-ERT）。这是一项为期8周的数字训练，通过智能手机应用程序实施，内容包括概率高估、灾难化思维、观点采择和心理疏离等CR技术。参与者被随机分配至CR-ERT组或针对认知功能的活性对照组。研究通过密集的EMA测量ER灵活性（策略选择敏感性和变异性）的变化，并利用多模态磁共振成像（MRI）在干预前后评估前额叶-边缘脑区的结构和功能可塑性。该研究预注册于德国临床试验注册中心（DRKS00036315）。假设认为，与对照组相比，CR-ERT能拓宽ER策略库，改善情境适应性策略选择，这些行为改善将伴随潜在情绪处理神经系统的改变。

期望违反与奖赏敏感性作为心理干预靶点（项目C02）

负性期望和奖赏敏感性降低是抑郁维持的重要因素。项目C02将150名急性MDD患者随机分入三组：期望聚焦治疗、奖赏敏感性聚焦治疗（活性对照）和等待列表对照。治疗由受训心理治疗师以面对面团体形式进行，共10次会话，持续5周。期望聚焦治疗通过行为实验挑战患者的负性期望；奖赏敏感性聚焦治疗则旨在增强对积极事件的检测、注意放大和认知评价。主要结局指标包括汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD）得分的变化以及基于fMRI的机制特异性参数（如岛叶和背外侧前额叶皮层dlPFC的任务激活变化）。研究假设期望聚焦干预在减轻抑郁症状和诱导特定神经改变方面优于奖赏敏感性干预。

积极社会情感训练（项目C03）

社会困扰，特别是伴侣间的压力传递（共情痛苦），是抑郁的重要维持因素。项目C03评估了积极社会情感训练（PSAT）在100名目前心境正常的MDD患者、100名HC参与者及其伴侣（共400人）中的效果。PSAT为期8周，主要通过应用程序进行，包含两个核心练习：慈悲冥想和情绪聚焦对话，旨在减少伴侣间的负性共情情感传递。对照组则接受结构匹配的非社会性正念干预（身体扫描和正念呼吸）。研究假设PSAT能比正念控制更有效地改善社会互动质量、减少共情痛苦、并增强社会情感能力（通过EmpaTom任务等评估），从而长期减少抑郁症状。该研究也已预注册（DRKS00037543）。

昼夜节律——唤醒疗法的随机剂量反应研究（项目C04）

昼夜节律紊乱与情感障碍症状变化密切相关。项目C04利用部分唤醒疗法（睡眠剥夺）作为诱导快速、可控症状变化的模型，研究REM睡眠在情绪和神经可塑性中的具体作用。研究将63名当前抑郁的MDD和BD患者随机分组，通过控制睡眠剥夺量来不同程度地减少REM睡眠。在4天干预期间，使用EEG和TMS-EEG评估神经可塑性指标（如TMS诱发电位、静息态EEG的非周期性斜率1/f），并测量脑源性神经营养因子（BDNF）水平和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）得分。研究假设基线REM脱抑制（REM睡眠提前、密度增加）和REM期间EEG非周期性斜率降低是易感性特质标志，而干预诱导的突触缩减（表现为干预后EEG非周期性斜率变陡和TMS诱发电位改变）能预测急性情绪反应和复发风险。

本研究通过四项机制导向的干预项目，首次在纵向框架下系统探讨了情感障碍四大关键机制的可修饰性。结果表明，针对情绪调节、期望、社会认知和昼夜节律的特定干预措施，在概念验证研究中显示出改变相应机制潜力，并可能进而影响临床轨迹。尽管当前资助周期内各项干预在不同亚组中实施，限制了直接比较，且机制的相互关联性使得完全选择性干预难以实现，但这种多层次、多机制的整合研究范式具有重要意义。它不仅为理解情感障碍的病理生理学提供了更深入的见解，更重要的是，为未来开发模块化、个性化的治疗策略指明了方向。例如，研究结果有望初步揭示特定干预措施对哪些患者亚群或在何种情境下尤为有益。后续研究可采用适应性试验设计，进一步优化干预组合，最终目标是将这些机制靶向干预整合到临床实践中，丰富现有治疗手段，提高应答率，降低情感障碍的高复发率和疾病负担。总之，CRC/TRR 393的干预研究标志着情感障碍治疗研究从单纯症状缓解向机制靶向、个体化干预的重要转变。