探索结构差异化NK1R拮抗剂在抑郁症治疗中的新策略：从计算筛选到临床前验证

《EXPERIMENTAL AND MOLECULAR MEDICINE》：Exploring neurokinin-1 receptor antagonism for depression with structurally differentiated inhibitors

本研究针对神经激肽-1受体（NK1R）拮抗剂临床疗效不一致的问题，通过机器学习虚拟筛选发现不含3,5-双三氟甲基苯基（TFMP）结构的新型拮抗剂。研究发现化合物#15通过独特结合模式（Asn109氢键和His197 π-π堆积）展现强效NK1R抑制活性，在LPS/束缚应激/社会隔离模型中均能改善抑郁样行为并抑制神经炎症。该研究为结构创新型NK1R拮抗剂的开发提供了理论依据，为炎症相关抑郁症的靶向治疗带来新思路。

　　

抑郁症治疗困境与NK1R靶点的再探索

全球有超过3亿人受重度抑郁症（MDD）困扰，现有药物治疗存在个体差异大、有效率有限等问题。神经激肽-1受体（NK1R）作为应激调节和神经炎症的关键介质，曾被视为潜力靶点——其内源性配体P物质（SP）在抑郁症患者脑脊液中显著升高，且临床前研究显示NK1R拮抗剂具有抗抑郁效应。然而，含3,5-双三氟甲基苯基（TFMP）结构的经典拮抗剂（如阿瑞匹坦）在Ⅲ期临床试验中未显显著疗效，促使研究者反思：是靶点无效，还是化合物结构局限？

机器学习驱动的新型拮抗剂筛选

为突破TFMP结构可能带来的代谢与药代动力学限制，研究团队整合ChEMBL和PHAROS数据库中2499个NK1R配体数据，通过t-SNE（t-distributed stochastic neighbor embedding）算法可视化化学空间，发现TFMP类化合物自成聚类。采用DeepChem模型（测试集R²=0.674）对Enamine化合物库（268万分子）进行虚拟筛选，锁定83个预测pChEMBL值>9.0的候选分子，经类药性筛选和FLIPR钙流检测（FLIPR calcium 6 assay），发现以芳基吲哚为核心的化合物#1具备微摩尔级IC₅₀活性。

化合物#15的优化与结合模式创新

通过相似性搜索（infiniSee）和结构活性关系（SAR）分析，团队发现R₄位对位苯环取代是提升活性的关键。化合物#15以79.5 nM的IC₅₀成为最强效候选物。分子对接（Schr?dinger Glide）与500 ns分子动力学（MD）模拟显示，其以双平面构象结合NK1R（PDB:6HLO），形成Asn109氢键和His197 π-π堆积，结合区较阿瑞匹坦更广，RMSD波动仅1.706 ?，提示结合稳定。

关键实验方法概览

研究采用机器学习虚拟筛选（DeepChem模型）、分子对接与动力学模拟（OPLS4力场）、体外钙流检测（hTACR1-HEK293细胞）及小鼠抑郁模型（LPS/束缚应激/社会隔离），结合行为学测试（TST/FST/OFT）和qRT-PCR分析前额叶皮层与海马炎症因子mRNA表达。

化合物#1的抗神经炎症与行为改善作用

在LPS诱导的小鼠神经炎症模型中，化合物#1与阿瑞匹坦均显著降低前额叶皮层TNF-α、IL-6和海马区IL-1β、TNF-α、IL-6的mRNA水平。尾悬吊测试（TST）显示，化合物#1预处理使LPS小鼠不动时间减少，表明抑郁样行为缓解。

化合物#15在多模型中的持续有效性

化合物#15在LPS模型TST、束缚应激（RS）和社会隔离（SI）模型强迫游泳测试（FST）中均显著缩短不动时间，且开放场地测试（OFT）显示其不影响基础运动能力，证实行为改善的特异性。

结论与展望：结构创新重塑NK1R靶向治疗前景

本研究通过计算生物学与实验验证相结合，证实去除TFMP基团的NK1R拮抗剂仍具备抗抑郁及抗神经炎症活性。化合物#15的独特结合模式为优化受体选择性及信号调控提供了新视角。尽管其临床转化仍需系统评估药代动力学与靶点占有率，但该工作突破了传统NK1R拮抗剂的化学结构局限，为炎症亚型抑郁症的精准治疗提供了候选化合物与理论支撑。相关成果发表于《Experimental & Molecular Medicine》，为重新评估NK1R靶向策略奠定了坚实基础。