远程电神经调控（REN）通过激活条件性疼痛调制（CPM）机制治疗偏头痛及特发性疼痛的作用机制

《Current Pain and Headache Reports》：The Mechanism of Action of Remote Electrical Neuromodulation (REN) in Treating Migraine and Potentially Other Idiopathic Pain Conditions

为解决偏头痛等特发性疼痛疾病中内源性疼痛抑制机制缺陷的临床难题，研究人员系统开展了远程电神经调控（REN）作用机制的主题研究。通过分析REN设备Nerivio?的波形参数设计与躯体定位策略，研究证实其通过激活A-δ与C神经纤维触发脑干下行抑制通路，促进去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）释放，从而增强条件性疼痛调制（CPM）功能。该非药物疗法为偏头痛的急性和预防性治疗提供了新范式，并为拓展特发性疼痛疾病治疗策略奠定了理论基础。

　　

偏头痛作为一种常见的神经系统疾病，全球有数亿患者深受其扰。这种疾病不仅表现为剧烈的头痛，还常伴随恶心、畏光、畏声等症状，严重影响着患者的日常生活和工作能力。尽管药物治疗一直是偏头痛管理的主要手段，但许多患者对现有药物反应不佳或无法耐受其副作用。更令人困惑的是，偏头痛的发病机制至今尚未完全阐明，这为开发更有效的治疗方法带来了巨大挑战。

近年来，研究人员逐渐将目光投向人体内在的疼痛调节系统。条件性疼痛调制（CPM）作为一种重要的内源性疼痛抑制机制，引起了科学家的浓厚兴趣。简单来说，CPM体现了“疼痛抑制疼痛”的现象——当一个足够强的疼痛刺激（条件刺激）作用于身体某一部位时，能够抑制远处另一部位的疼痛感知（条件化刺激）。这种机制依赖于复杂的神经通路，涉及脑干多个区域的协调活动。

然而，研究发现偏头痛患者普遍存在CPM功能缺陷。这意味着他们的大脑难以有效抑制疼痛信号，导致对通常无害的刺激产生过度反应，从而更容易触发偏头痛发作。这一发现不仅解释了偏头痛患者疼痛敏感性增高的现象，也为开发新型治疗方法提供了重要线索。

正是在这样的背景下，远程电神经调控（REN）技术应运而生。这种创新性的非药物疗法通过巧妙激活人体自身的疼痛控制机制，为偏头痛治疗带来了新的希望。发表在《Current Pain and Headache Reports》上的这篇综述文章，系统阐述了REN技术的作用机制，为理解其临床疗效提供了科学依据。

为了深入探究REN的作用机制，研究人员综合运用了多种实验方法。他们通过系统文献回顾，梳理了CPM的神经生理学基础，特别是A-δ和C神经纤维在触发弥散性伤害性抑制控制（DNIC）——动物模型中相当于CPM的机制——中的关键作用。研究还分析了多种特发性疼痛疾病（如偏头痛、纤维肌痛、肠易激综合征等）患者中CPM缺陷的临床证据。在技术开发方面，团队通过优化电刺激参数（脉冲宽度400微秒，频率100-120Hz）和躯体定位（上臂外侧），设计了能够选择性激活目标神经纤维而避免肌肉收缩的REN设备Nerivio?。此外，多项随机双盲安慰剂对照试验（RCT）和真实世界研究为评估REN的临床疗效和安全性提供了坚实证据。

Overview of Conditioned Pain Modulation（CPM）

研究表明，REN通过调用特定的下行疼痛抑制机制发挥作用，这一机制反映在条件性疼痛调制（CPM）反应中。CPM是人类体验中“疼痛抑制疼痛”现象的术语，而在实验动物中对应的生理学术语是弥散性伤害性抑制控制（DNIC）。尽管CPM的临床观察可以追溯到20世纪初，但其生理基础最早由Le Bars等人（1979年）在动物中描述为DNIC。该机制由外周伤害性神经活动激活，通过脊髓神经元投射上传至脑干疼痛处理中心。具体而言，在外周感知的伤害性刺激通过称为前外侧系统的上行体感束传递，与脑干中头端腹侧髓质（RVM）的神经元形成突触连接。RVM还接收来自中脑导水管周围灰质（PAG）的投射，从而向脊髓背角和三叉神经尾状核（TNC）发出下行抑制信号，对传入的伤害性信息施加抑制。

Characteristics of CPM

CPM的结果是，一个身体部位的伤害性输入抑制了远处另一个部位的疼痛感知（“疼痛抑制疼痛”）。CPM的一个实用简短描述是，施加足够强的“条件”（有时称为“次要”）刺激，以引发对另一个疼痛刺激（“条件化”或“主要”刺激）的抑制（镇痛）反应。这种镇痛反应可以通过各种经皮刺激方式诱导，如压力、热、缺血、化学和电刺激。CPM的影响在空间上是全局性的，即通过低位脑干的调制通路抑制或促进整个身体的伤害性信息处理。此外，研究发现条件刺激的位置必须距离条件化疼痛的位置足够远。因此，例如，如果条件化疼痛是头痛，将条件刺激施加在头部是无效的。

The Role of A-delta and C Nerve Fibers in CPM

A-δ和C纤维是与伤害性感受器（神经对有害或潜在有害刺激的检测）相关的两种主要神经亚型。A-δ纤维是中等直径、轻度髓鞘化的传入纤维，传递尖锐、定位明确的快速疼痛。C纤维是小直径、无髓鞘的纤维，传递弥漫性、钝痛。这两种纤维在真皮和表皮层都有皮肤传入受体。早期研究表明，A-δ和C纤维的异位激活可触发大鼠三叉神经和脊髓会聚神经元的抑制。一项关于人类和动物DNIC的早期综述得出结论：“只有A-δ和C外周纤维的活动才能触发DNIC”。后来的研究扩展并重申了这一观点。

Evidence of the Role of Serotonin and Norepinephrine in the CPM Effect

关于5-羟色胺（5-HT）的作用，早期动物研究证明了血清素能机制在下行疼痛调制中的关键作用。在啮齿类动物的DNIC研究中，给予5-羟色胺前体5-羟色氨酸（5-HTP）增强了疼痛抑制，而5-羟色胺受体拮抗剂氰沙星逆转了这种效应。进一步证据来自研究表明，激活来自RVM的下行投射可在脊髓背角引发5-羟色胺释放。RVM包括主要的血清素能核团，如中缝大核（NRM）和巨细胞旁核（NpGC），以及GABA能和甘氨酸能神经元群，它们都有下行投射到脊髓并参与疼痛调制。在小鼠中，将吗啡微量注射到RVM产生的镇痛作用可被脊髓5-HT₇拮抗剂阻断，而RVM刺激诱导的痛觉过敏可被脊髓5-HT₃拮抗剂阻断。这些发现表明，来自RVM的下行疼痛抑制和易化通路分别通过激活5-HT₇受体发挥作用。其他研究显示，系统性给予5-HT₇（镇痛性5HT受体亚型）激动剂可阻断痛觉过敏，而5-HT₇拮抗剂则引发疼痛增强。总之，这些观察结果表明5-羟色胺在双向疼痛调制中起着重要作用。在人类中，5-羟色胺在CPM中作用的证据包括发现健康个体的CPM反应与5-羟色胺转运体基因（三等位基因5HT-TLPR）的常见多态性相关。

关于去甲肾上腺素（NE）的作用，动物研究也强调了去甲肾上腺素在DNIC中的作用。一项研究表明，临床剂量的右美托咪定（DEX），一种减少去甲肾上腺素释放的α₂-肾上腺素受体激动剂，在大鼠中可抑制DNIC。这些发现表明肾上腺素能神经元参与了内在的疼痛抑制机制。此外，正如一篇关于下行疼痛调制的有影响力的综述所讨论的，大量动物研究表明，对去甲肾上腺素能核团以及PAG或RVM进行化学或电刺激，可向脊髓脑脊液中释放去甲肾上腺素并产生镇痛作用（阻断或减少对疼痛刺激的检测）。这种镇痛作用可被α₂-肾上腺素受体拮抗剂预防，表明脊髓α₂-肾上腺素受体的激活可在突触前和突触后抑制伤害性信息传递。脊髓内给予α₂-肾上腺素受体激动剂产生强效镇痛作用，并与阿片类药物显示出强效镇痛协同作用。相反，脊髓α₁-肾上腺素受体的激活显示出疼痛易化效应，通过不同机制提供了去甲肾上腺素参与疼痛传递的另一个证据。在人类研究中，系统性给予低剂量DEX可抑制健康志愿者的CPM，反映了在动物DNIC研究中观察到的相同效应，支持去甲肾上腺素参与人类疼痛抑制系统。对人类CPM中5-羟色胺和去甲肾上腺素两者作用的进一步支持来自一项疼痛性糖尿病神经病变的研究结果，其中CPM反应预测了度洛西汀的疗效。度洛西汀是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），可增加大脑中5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平。该研究表明基线CPM缺陷的患者对度洛西汀反应更好。

CPM Deficiency in People Diagnosed with Migraine and Additional Idiopathic Pain Disorders

越来越多的研究指出，CPM在患有偏头痛和其他特发性疼痛疾病的个体中常常受损，这些疾病的根本潜在疼痛原因（及其他相关症状）无法明确识别。这些发现部分解释了为什么这些人群更容易因原本轻微的“触发因素”而产生疼痛感知，以及为什么他们的疼痛会变得慢性和致残。同时，这些发现为更有针对性的疗法（如REN）提供了潜在途径。研究一致表明，与健康对照组相比，诊断为偏头痛的个体表现出CPM反应缺陷。一项对照研究显示，偏头痛患者（以及慢性紧张型头痛患者）表现出支持CPM的系统功能障碍，并表明内源性下行疼痛调制机制的损伤可能有助于原发性头痛中中枢敏化的发生和/或维持。一项大型荟萃分析考察了CPM测量缺陷与某些神经系统疾病患病率之间的相关性。尽管疾病之间的潜在机制存在一些差异，但他们发现CPM缺陷与偏头痛、纤维肌痛、肠易激综合征和颞下颌关节紊乱病之间存在强相关性。因此，通过治疗干预利用CPM对诊断患有这些疾病的患者可能特别有效。Nahman-Averbuch等人（2023年）的叙述性综述强调，CPM反应是检查抑制性疼痛调制能力的实验室测试，并提示其可能与偏头痛的诊断、结果预测甚至治疗相关。这种CPM反应损伤被认为不仅导致偏头痛发作期间对疼痛的敏感性增高，而且在发作间期也是如此，可能在从发作性偏头痛进展为慢性偏头痛的过程中起作用。无法有效抑制疼痛信号可能导致中枢敏化状态，即中枢神经系统（CNS）变得过度兴奋，进一步放大疼痛感知。这种疼痛调制功能障碍并不局限于偏头痛。在其他特发性疼痛疾病中也观察到类似的缺陷，支持存在共享的潜在机制。例如，纤维肌痛是一种以广泛性肌肉骨骼疼痛、疲劳和压痛点为特征的疾病，一直与CPM功能降低相关。研究表明，许多纤维肌痛患者表现出CPM反应降低，这导致了他们持续和放大的疼痛体验。CPM缺陷也被证明在患有肠易激综合征（IBS）的人群中普遍存在，这是一种以慢性腹痛、腹胀和排便习惯改变为特征的胃肠道疾病。一项系统综述和荟萃分析得出结论，与健康对照组相比，IBS个体的CPM显著降低。这种受损的疼痛抑制被认为有助于内脏超敏反应，这是IBS的一个关键症状，患者从正常的肠道感觉中体验到疼痛。该研究还探讨了心理因素的作用，提示疼痛调制、心理健康和IBS症状之间存在复杂的相互作用。其他研究调查了颞下颌关节紊乱病（TMD）中的CPM，这些疾病导致下颌关节及周围肌肉疼痛和功能障碍。然而，TMD中的发现不如偏头痛、纤维肌痛或IBS中的一致，一些研究显示缺陷，而其他研究报告的差异不太明确。这可能与特定的TMD亚型有关——毫不奇怪，与结构性或损伤相关的TMD较少与CPM缺陷相关，而真正的特发性TMD则更多相关。

Pain Therapy Through"repairing"CPM Back To Effectiveness

重要的是，Yarnitsky及其同事表明，强大但不一定疼痛的条件刺激，在远离条件化疼痛的位置施加，可以调用内源性镇痛。利用CPM效应的程度，即通过条件疼痛抑制条件化疼痛的成功程度，取决于利用足够绝对强度的条件刺激，但不一定引发主观疼痛 sensation。上述证据是在健康受试者中获得的，促使人们有动机在特发性疼痛疾病患者中测试CPM。研究表明，条件刺激可以克服大多数偏头痛受试者的CPM缺陷并提供内源性镇痛。类似地，在拇指甲上施加条件性伤害性刺激显示可降低纤维肌痛患者的疼痛测试刺激感知水平，但在健康患者中则没有。虽然REN最初是作为急性偏头痛治疗进行评估的，但后续研究将其用途扩展到预防性治疗。对预防的兴趣源于一项急性偏头痛试验，该试验显示在治疗后48小时，与安慰剂相比，在疼痛自由和疼痛缓解方面具有统计学显著益处。在一项专门的随机安慰剂对照试验中，每隔一天（即每48小时）施用REN条件刺激，持续2个月，导致偏头痛天数、头痛天数和用药天数显著减少，这在治疗2周后已经明显，在4周后更加显著。REN预防能力背后的假设是，足够持久地重复REN刺激至少部分地恢复了偏头痛患者疼痛抑制机制的功能。梅奥诊所的一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉临床试验进一步表明，在诊断为慢性偏头痛的患者中，REN（而非安慰剂）对在头部多个位置注射A型肉毒杆菌毒素相关的感知疼痛具有统计学显著的镇痛影响。这进一步巩固了这些患者存在CPM效应缺陷，并且使用REN立即导致CPM有效运作的概念。

How Nerivio, the REN wearable, Activates CPM

Nerivio?是一种处方REN可穿戴设备，开发并验证用于治疗偏头痛。该设备置于上臂外侧，自粘电极和臂带确保其在45分钟治疗期间的位置固定。在治疗期间，Nerivio产生具有特定波形的电流，穿透皮下，那里存在多种类型的神经纤维，包括传入A-δ和C纤维。Nerivio的专利波形设计用于激活这些神经纤维，基于其已知的动作电位阈值水平及其靠近皮肤上层的距离。A-δ和C纤维神经具有不同的动作电位。A-δ神经纤维的激活阈值低于C纤维，即需要比C纤维更短的电脉冲。在足够高的强度（以毫安电流测量）下，任何持续时间超过约400微秒的连续脉冲都会激活其最近区域的A-δ纤维，而持续时间超过1毫秒的脉冲也会激活C纤维。然而，持续1毫秒的长脉冲会导致A-δ纤维的大量激活，并被感知为极度疼痛，远超出任何舒适水平。因此，为了治疗目的，挑战在于施加足够长的电脉冲以激活目标神经纤维，但又不能太长以致造成无法忍受的疼痛。Nerivio专利波形由总持续时间为400微秒的脉冲组成（以激活A-δ纤维），这些脉冲顺序连接，脉冲之间有短暂的时间间隔，作为“脉冲串”，以创建833-1000毫秒（频率100-120 Hz）的电周期，从而也激活C纤维。因此，这种波形以最小的伤害性影响募集两种类型的纤维——足够强以触发CPM，但仍然可耐受。Nerivio施加的这组电参数也能够激活局部A-β受体，也称为机械感受器，其激活阈值低于A-δ和C纤维。根据疼痛的门控理论，这种激活可能导致抑制来自受刺激位置的伤害性信息传递。然而，机械感受器神经末梢通常位于真皮和皮下组织的更深处，而C纤维和A-δ末梢更靠近皮肤表面，通常在表皮和真皮上层。Nerivio两个电极之间的距离设计使得设备施加的大部分电能更靠近皮肤表面传递，从而在统计上激活更多的A-δ和C纤维末梢而非A-β纤维。对于给定的波形（设定的脉冲宽度和周期时间），增加Nerivio可穿戴设备的强度会导致皮下组织更大体积中的更高电能，这反过来又导致募集更多相同类型的神经纤维。Nerivio允许患者控制强度，而脉冲宽度和周期时间是预设的。获得最佳有效结果的关键是将强度设置在尽可能接近——但仍低于——个体感知疼痛阈值的水平。在Nerivio开发期间，在患者中测试了几种不同的波形参数，研究不同组合的疗效（特别是对偏头痛）和耐受性。某些参数变化也显示出不同程度的治疗增益，尽管有些是以极度不耐受为代价的。最终为治疗选择的信号参数反映了疗效和耐受性方面的最佳“甜点”。身体上的位置选择源于精细的临床前工作。理论上，CPM可以从条件刺激的不同“远程”（远端）位置触发，意思是对于偏头痛的治疗，远离头部。然而，一个挑战是找到一个位置，其中大部分能量不会最终用于激活运动神经元，导致非自愿肌肉收缩。设备位置的另一个考虑是允许治疗期间易于自我管理和合理的舒适度，允许患者即使在治疗期间也能继续进行日常活动。评估了刺激器放置的几个身体部位，包括上臂、手腕、大腿上部和小腿。手腕和大腿上部的刺激产生非自愿和不舒服的肌肉收缩，限制了可用性。相比之下，小腿前侧和上臂外侧提供了更可耐受的刺激，因此被选为专利保护的最佳部位。最终，上臂被选为商业放置部位，因为它提供了更大的易用性和舒适度。该设备可以应用于任一上臂。

CPM for the Treatment of Migraine

REN的作用机制基于刺激上臂的A-δ和C纤维，以激活下行脑干调制结构，触发“脑干疼痛处理中心”主要释放去甲肾上腺素和5-羟色胺等镇痛神经递质。这些神经递质被特异性释放到TNC——三叉神经感觉核复合体的最下部，这是一个大的脑干核团，处理来自面部和头部部分区域的上行感觉信息。TNC在结构和功能上与颈髓背角相连。它在传递来自三叉神经末梢的疼痛和温度感觉中起着重要作用，这种传递通过CPM进行调制。

Clinical Evidence

基于上述临床前和工程开发，Nerivio REN可穿戴设备被设计并进行临床测试。虽然并非所有特发性疼痛疾病个体都表现出CPM反应受损，但那些确实受损的个体有望从REN可穿戴设备的治疗中获益。来自三项安慰剂对照双盲随机试验（RCT）、多项临床试验和真实世界研究的证据证明了REN在偏头痛患者急性治疗和预防方面具有高安全性和临床疗效。这些研究表明，Nerivio的疗效与药物治疗在偏头痛急性治疗和预防方面显示的疗效相似。CPM为治疗偏头痛疼痛提供了生理机制，但REN缓解其他偏头痛相关症状（如畏光、畏声和恶心）的确切机制，在几项临床试验中已证明并在临床实践中一致观察到，可能值得后续研究。

Summary

远程电神经调控（REN）代表了一种创新的、非药物、非侵入性的治疗方法，它利用中枢神经系统内的内源性下行疼痛抑制机制——条件性疼痛调制（CPM）——来缓解与特发性神经系统疾病相关的症状。大量临床证据支持其在偏头痛中的应用，包括急性和预防性治疗，并且其应用正在广泛探索用于其他疼痛疾病。

这项研究的重要意义在于为理解REN技术的作用机制提供了全面的科学框架，证实了其通过激活内源性疼痛控制通路发挥治疗作用的有效性。该研究不仅深化了我们对偏头痛病理生理学的认识，更重要的是为开发非药物疗法提供了新思路，特别是对于对传统药物治疗反应不佳或不耐受的患者群体。REN技术的成功应用标志着疼痛管理领域的一个重要进展，展示了利用人体自身生理机制治疗复杂疼痛疾病的巨大潜力。随着进一步研究的深入，REN技术有望拓展至更广泛的疼痛疾病治疗领域，为全球数百万疼痛患者带来新的希望。