女性杜氏肌营养不良症携带者合并肝母细胞瘤的遗传机制与治疗挑战：作者回复

《Indian Journal of Pediatrics》：Duchenne Muscular Dystrophy with Hepatoblastoma in a Female Child: Authors’ Reply

本刊推荐：为解决女性DMD携带者合并肝母细胞瘤的罕见病例诊断与治疗难题，作者团队围绕X染色体失活(XCI)偏斜、化疗相关肌损伤等主题展开研究，证实极端XCI偏斜(100:0)是表型差异的关键，并揭示化疗是CK升高的主因，为罕见病综合管理提供了重要见解。

　　

在儿科罕见病领域，杜氏肌营养不良症(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)作为一种X连锁隐性遗传病，主要影响男性患儿，而女性携带者通常症状轻微或不表现症状。然而，当女性携带者出现典型DMD症状时，其背后的遗传机制尤为复杂，往往与X染色体失活(X-chromosome Inactivation, XCI)模式相关。更特殊的是，当这类患儿同时罹患肝母细胞瘤(Hepatoblastoma)这一儿童期恶性实体肿瘤时，临床诊治将面临巨大挑战：既要遵循肿瘤治疗规范进行手术和化疗，又需谨慎评估这些干预措施对进行性肌营养不良疾病的潜在影响。

近期发表在《Indian Journal of Pediatrics》上的一篇作者回复，针对此前报道的一例女性DMD携带者合并肝母细胞瘤的罕见病例，回应了学界同行的评议，并补充了关键的遗传学证据和临床观察细节。该研究不仅深化了对症状性DMD女性携带者遗传基础的理解，更重要的是，首次详细探讨了肝母细胞瘤治疗（尤其是化疗）与DMD疾病进程之间的相互作用，为临床医生处理此类复杂共病患者提供了宝贵的经验。

为开展此项研究，作者主要应用了几项关键技术：对先证者及其父母进行了X染色体失活(XCI)分析以明确遗传模式；通过孕期超声检查初步判断双胎妊娠类型；监测围手术期及化疗期间的肌酸激酶(CK)水平动态变化以评估治疗相关肌损伤；并计划在后续随访中采用全外显子组测序以探寻潜在的肿瘤易感基因变异。

X染色体失活分析结果

研究人员对先证者及其父母的DNA样本进行了XCI分析。结果显示，先证者存在极端的XCI偏斜（100:0），即父源X染色体完全沉默，而母源携带DMD致病突变的X染色体被选择性激活。相比之下，其母亲仅表现为中度XCI偏斜（85:15）。这一关键的遗传学证据清晰地解释了两代人之间显著的临床表型差异——母亲为无症状携带者，而先证者表现为典型的DMD症状。此外，孕期超声提示为双绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠，提示可能为异卵双生，但该结论尚待后续的DNA验证。

手术治疗与围手术期管理

针对肝母细胞瘤，患儿接受了手术治疗。过程顺利，未出现恶性高热、严重高血压或持续性心动过速等DMD患者麻醉相关的典型并发症。术后CK水平呈现下降趋势，表明手术创伤本身在可控范围内，并未引起疾病急性加重。这一成功的围手术期管理经验提示，对于经过充分评估的DMD携带者，必要的外科手术可以是安全可行的。

化疗对肌酸激酶水平的影响

与手术形成鲜明对比的是，术后化疗引发了显著的CK水平升高，且其峰值超过了既往所有记录。这一观察结果明确地将化疗药物指认为导致肌肉损伤和CK飙升的主要因素。这表明，对于合并恶性肿瘤的DMD患者，化疗的肌肉毒性风险可能远高于手术本身，需要在制定治疗方案时给予高度重视和密切监测。

未来研究方向与治疗困境

作者回应了同行关于肿瘤遗传关联性检测不足的建议，确认将在后续随访中为先证者及其母亲安排全外显子组测序，以期发现与肝母细胞瘤发生发展相关的潜在基因变异。同时，文章强调了肝母细胞瘤本身的高度恶性性质（20%的复发率和80%的5年生存率）所带来的治疗困境核心：即在遵循严格的肿瘤治疗规范、力争根治以防止复发的同时，如何平衡抗癌治疗的紧迫性与避免加剧DMD病情的风险。这种在两种严重疾病间寻求治疗平衡的挑战，是本病例报告最重要的临床启示之一。

综上所述，本研究通过深入分析一例极为罕见的女性症状性DMD携带者合并肝母细胞瘤的病例，得出了若干重要结论。首先，极端的XCI偏斜（100:0）是导致女性携带者出现典型DMD表型的决定性遗传因素。其次，在治疗方面，化疗而非手术，是引发显著肌肉损伤和CK升高的主要诱因，这为类似患者的支持性治疗和监测策略提供了依据。最后，该病例凸显了在治疗伴有严重基础疾病的儿童恶性肿瘤时所面临的独特治疗困境，即必须在根治病灶和最小化远期损害之间做出艰难抉择。该论文发表于《Indian Journal of Pediatrics》，不仅增进了对DMD遗传异质性的认识，也为儿科罕见病共病管理的多学科协作提供了重要的临床参考。