综述：克拉屈滨片治疗多发性硬化症能否实现无治疗缓解？克拉屈滨片在MS治疗中免疫重建作用机制和临床意义的新见解

《Journal of Neurology》：Is therapy-free remission a realistic goal with cladribine tablets in multiple sclerosis? New insights into the mechanism of action and clinical implications of immune reconstitution with cladribine tablets in MS therapy

本综述系统探讨了口服克拉屈滨片作为脉冲式选择性免疫重建疗法（SIRT）在复发型多发性硬化症（RMS）治疗中的地位。文章基于超过17年的随访数据，揭示了其通过选择性耗竭淋巴细胞（尤其是记忆B细胞）并诱导长期免疫重建，从而实现持久疾病控制（如NEDA-3）的独特机制。其良好的安全性（如可控的淋巴细胞减少症）、低监测负担以及治疗间歇期为患者提供了家庭规划和疫苗接种的时间窗口，为不同临床场景（如新诊断患者、高活性疾病患者、从抗CD20抗体转换者）的个体化治疗提供了重要依据。

　　

引言

口服克拉屈滨是一种高效脉冲式选择性免疫重建疗法（SIRT），于2017年获批用于治疗复发型多发性硬化症（RMS）。其SIRT概念的特点是短期暴露于活性物质、长期有效、淋巴细胞重建并维持免疫能力。与维持治疗不同，免疫重建疗法（IRT）通过短期给药诱导长期的免疫学改变。一个完整的克拉屈滨片疗程包括两个治疗周期，相隔一年给药，随后是两年的无治疗期。免疫重建的核心是在淋巴细胞耗竭周期后，重建一个完全具有功能的免疫系统。

长期无治疗疾病控制得益于独特的作用机制

淋巴细胞迁移至中枢神经系统（CNS）是多发性硬化发病机制中的关键事件。克拉屈滨的作用模式涉及选择性耗竭分裂期和静止期的T细胞和B细胞，从而限制进入CNS的淋巴细胞数量。淋巴细胞因其相对较高的脱氧胞苷激酶（DCK）与5‘-核苷酸酶比值而易于发生凋亡，导致活性代谢物Cd-ATP积累。先天免疫系统的细胞受克拉屈滨治疗的影响较小。

服用克拉屈滨片会引发CD20⁺和CD19⁺ B细胞的快速且显著减少。此外，CD3⁺ T细胞及其CD3⁺CD4⁺和CD3⁺CD8⁺亚群以及NK细胞在治疗开始后2周也显著减少。与其他T细胞亚型相比，调节性T细胞（Treg）的减少程度较轻，这对于预防可能引发继发性自身免疫性疾病的过度T细胞免疫反应至关重要。

淋巴细胞计数的恢复在每年治疗结束后不久开始。值得注意的是，不同淋巴细胞亚群的重建动力学不同。T细胞数量出现中度暂时性减少后，中位CD4⁺ T细胞计数在第2年最后一次服用克拉屈滨片后约43周恢复至阈值（0.35 x 10⁹ 细胞/L），而中位CD8⁺细胞计数从未低于阈值（0.20 x 10⁹ 细胞/L）。每次克拉屈滨片疗程后24周，调节性T细胞有所增加，这可能有助于长期免疫控制。此外，B细胞数量快速下降后，在第2年最后一次克拉屈滨片剂量后30周内重建达到阈值（0.10 x 10⁹ 细胞/L）。免疫表型分析显示，记忆B细胞的减少最为深刻和持久，长达7年。在24个月时，记忆B细胞较基线减少89%，这一效应持续超过48个月。

观察到的B细胞亚群组成变化与临床和头颅MRI疾病活动相关。长期数据证实了疾病活动控制甚至超过第4年。维持无疾病活动且无需额外治疗的患者比例因研究而异，取决于不同的随访期和评估终点（复发活动、独立于复发的进展、确认的残疾累积、无疾病活动证据），范围从末次剂量后中位时间10.9年无复发（48%）到第5年90%无复发。疾病活动控制与记忆B细胞的持续减少有关。因此，记忆B细胞耗竭的持久性远超给药期，被认为是SIRT的关键机制。这些观察结果得到了转录组和蛋白质组水平数据的支持，表明记忆B细胞亚群中可能疾病相关的克隆减少，而未破坏B细胞的整体克隆组成。SIRT概念还得到了血清神经丝轻链（sNfL）持续降低的进一步支持，sNfL是鞘内神经炎症和神经轴索损伤的标志物。

中枢神经系统内效应的证据日益增多

进展型MS的潜在病理位于CNS内。克拉屈滨能够通过血脑屏障（BBB）进入CNS，脑脊液（CSF）中克拉屈滨的浓度约为血清浓度的25%。在CNS内，它影响中枢炎症的病理参数。

CSF中淋巴细胞的中和与炎症标志物的减少相对应，表现为寡克隆区带（OCB）、κ游离轻链（K-FLC）以及记忆B细胞的减少。事实上，第一项证明克拉屈滨片对减少鞘内抗体产生具有持续作用的研究是一项为期96周的前瞻性纵向研究，显示血清和CNS中K-FLC持续降低。这反映了CSF中总鞘内IgG和B细胞趋化因子CXCL-13产生的减少。临床前研究也表明了对小胶质细胞的影响。这些结果共同表明克拉屈滨在CNS内部可能具有直接效应。

克拉屈滨片治疗患者OCB的减少和消失与无疾病活动证据（NEDA-3）、定时25英尺步行测试（T25FW）、九孔柱测试（9HPT）和符号数字模态测试（SDMT）等临床参数的改善同时发生。MAGNIFY-MS、CLARIFY-MS及其扩展研究观察到了认知参数的改善。在MAGNIFY-MS中，43%的患者在24个月时认知处理速度达到临床相关改善（SDMT评分增加4分），45%的患者认知处理速度保持稳定。这种改善是持久的，在MAGNIFY-MS扩展研究的第4年，51.6%的患者达到4分改善（群体水平临床相关），29.7%达到8分改善（个体水平临床相关）。CLARIFY-MS主研究结果显示，24个月时MSQoL-54量表的认知功能领域有显著改善。CLARIFY-MS扩展研究还观察到了第3年和第4年精神处理速度以及言语和视觉空间记忆的保留。

此外，CSF常驻淋巴细胞的耗竭与脑损伤减少相对应，表现为脑萎缩减轻：克拉屈滨片 initiation后两年，在丘脑、胼胝体以及灰质和白质中观察到显著的治疗效果。MAGNIFY-MS按基线SDMT评分（<53.5 vs. >53.5）进行的亚组分析显示，灰质和深部灰质脑体积的保留与SDMT评分呈正相关。一致地，在完成克拉屈滨片治疗后，观察到顺磁性边缘病变（PRL）发生率的降低。PRL是MS病灶的一个子集，在活动后期仍保持活跃，并与深部灰质结构的显著变性相关。这一结果也反映在24个月时观察到的低独立于复发活动的进展（PIRA）率（>93%）。与CLARITY扩展研究的事后数据一致，真实世界数据证实了克拉屈滨片 initiation后第3年和第4年对扩展残疾状态量表（EDSS）的持续效应。大多数患者病情稳定（第3年54%，第4年57%），部分患者恶化（第3年16%，第4年14%），约30%有所改善。在克拉屈滨片末次剂量后的第4年，MAGNIFY-MS扩展研究中79.2%的患者达到NEDA-3（无复发、确认的6个月残疾进展、无新T1 Gd+和/或活动性T2 MRI病灶）。

SIRT概念对安全性的影响

总体而言，克拉屈滨片耐受性良好，具有有利的获益/风险比。与SIRT概念一致且区别于连续疗法，大多数不良事件（AE）发生在克拉屈滨片 initiation后的前6周内。截至2024年7月，克拉屈滨片的安全性特征与临床开发项目以及既往安全性更新保持一致。

由于CD8⁺细胞动力学（其下降速度慢于B淋巴细胞，且常保持在正常范围内）的结果，未观察到与口服克拉屈滨相关的确认的进行性多灶性白质脑病（PML）病例。服用克拉屈滨片后，选择性、短暂性淋巴细胞减少是预期的AE。严重淋巴细胞减少症（<500 x 10⁹ 细胞/L）的风险较低（每100患者年0.10例），并因患者个体因素（如既往DMT治疗、年龄、合并症、基线免疫状态）而异。淋巴细胞减少症及其后续潜在的感染风险（最常见带状疱疹）可通过预防措施来缓解，包括在淋巴细胞计数充分恢复后开始治疗、在急性治疗期间实施个性化监测策略以及优化疫苗接种策略。

SIRT概念允许在无治疗期进行生育计划，女性应在末次克拉屈滨片剂量与受孕之间观察6个月的安全期。由于可能对配子发生有影响，男性患者必须在克拉屈滨治疗期间及末次剂量后至少6个月内采取避孕措施。基于对157例母亲暴露和16例父亲暴露妊娠的中期分析，死产频率低，大多数妊娠结果为活产。7年内，全球患者安全数据库报告了一例主要先天性异常（房间隔缺损）。这些结果与普通人群和MS患者队列的已公布估计值一致。

由于B细胞和T细胞的恢复，接受克拉屈滨片治疗的患者能够对季节性流感疫苗接种产生足够的免疫反应，无论克拉屈滨片治疗的持续时间以及距末次剂量的时间间隔如何。同样，克拉屈滨片治疗不损害对COVID-19疫苗接种的体液反应，距末次克拉屈滨片剂量时间、年龄、既往治疗、淋巴细胞计数以及B细胞和T细胞计数对抗SARS-CoV-2 IgG抗体血清阳性率没有影响。

克拉屈滨片在MS治疗格局中的地位

目前，共有21种DMT获批用于治疗MS。尚无将克拉屈滨片与其他高效疗法进行比较的前瞻性对照头对头试验。在一些高活性病例中，实现疾病控制可能具有挑战性，使用抗CD20抗体治疗可能更有效。然而，考虑到抗CD20抗体和那他珠单抗的持续免疫抑制，克拉屈滨片提供了额外的高效疾病修正治疗选择。克拉屈滨片的优势包括不存在持续免疫抑制固有的累积安全风险以及不存在免疫球蛋白缺乏症。特别是，当疾病早期需要高效疗法，以及在疾病后期阶段抗CD20治疗后作为后续治疗时，克拉屈滨片是一个可行的治疗选择。

SIRT概念允许患者如果实现完全无疾病活动，则可进入延长的无治疗缓解期。这种状态的持续时间目前正在几个真实世界队列中进行研究，但可能取决于个体因素，如既往疾病活动度、年龄、疾病病程和基线残疾。治疗失败或需要再治疗的预测因素仍在研究中。如果疾病活动复发，可在第5年和第6年给予额外的克拉屈滨疗程。根据药品说明书（SmPC），在第1年开始治疗前淋巴细胞计数必须正常（≥1000 x 10⁹ 细胞/L），在第2年开始治疗前至少达到800 x 10⁹ 细胞/L。同样的标准应适用于克拉屈滨片的额外疗程再给药。真实世界数据显示，在考虑再给药时，淋巴细胞通常已充分恢复。无治疗期及其为患者提供的关于生育规划和不受持续治疗及可能副作用限制的生活机会，是支持克拉屈滨片的有力论据。

对临床实践的启示

从克拉屈滨作为免疫重建疗法的独特作用模式中得出的经验，为临床实践提供了多种启示，特别是当将其与不同的患者档案联系起来时。总体而言，选择克拉屈滨片而非其他高效疗法不仅基于特定的临床或临床旁参数，还基于患者相关因素，这些因素在治疗决策中日益重要。

患者档案1：女性DMT初治患者的早期使用

一名25岁新诊断RMS女性，具有高活性疾病因素，希望在30岁前生育孩子，倾向于在怀孕期间不让孩子接触药物。对于计划怀孕的女性，克拉屈滨片是一个良好的选择。虽然在妊娠期间禁用克拉屈滨片，但在第2年完成全剂量给药后的无治疗期为女性提供了一个时间窗口，可以在妊娠期和产后无需时间压力的情况下受孕，并受到高效治疗保护。根据当前SmPC，受孕前应观察末次克拉屈滨片剂量后6个月的安全窗口。在这方面，克拉屈滨片治疗期间对疫苗接种的良好反应对于妊娠期推荐的疫苗接种（如流感和百日咳）很重要。迄今为止，批准后监测数据未显示孕妇中有新的安全信号。在已知结果的妊娠中，20.4%发生自然流产，发生一例主要（房间隔缺损）和三例次要先天性异常，这在普通人群观察范围内（分别为10.0-24.0%和2.0-4.4%）。有限的数据表明克拉屈滨可分泌至人乳中，但数量尚未明确。由于母乳喂养婴儿存在严重不良反应的潜在风险，在克拉屈滨片治疗期间及末次剂量后1周内禁忌母乳喂养。在无治疗期内，可以母乳喂养。

患者档案2：DMT初治患者的早期使用

一名29岁男性新诊断为高活性RMS，其工作需要频繁出差，几乎没有时间定期看医生和进行监测预约，患者存在依从性问题和针头恐惧症，希望“忘记”自己的疾病。口服给药途径、方便的给药方案以及全剂量给药后的持久效应使克拉屈滨片成为有依从性问题患者的良好选择。真实世界研究显示，克拉屈滨片总给药时间短（20天）和口服给药途径导致高依从性和患者满意度。每个治疗阶段后的监测负担低，无治疗期为在监测预约之间旅行提供了时间窗口。

患者档案3：因无反应从抗CD20抗体转换

一名32岁女性对抗CD20抗体治疗无反应。抗CD20抗体通常对MS患者高效。然而，在一小部分患者中，有效性和耐受性因各种原因受限。近期数据表明，在抗CD20疗法下显示慢性或急性炎症性疾病活动迹象的患者可能受益于转换至克拉屈滨片。在一项回顾性分析中，从抗CD20疗法转换至克拉屈滨片的30例患者中，60%在第二种治疗下达到NEDA-3。同样，从另一种高效疗法转换至克拉屈滨片后，MRI活动存在率从44%下降至≤17%，ARR从0.35下降至≤0.18。从抗CD20抗体转换后获得的益处可能归因于克拉屈滨片穿透血脑屏障并影响中枢炎症病理参数的能力。

患者档案4：因感染风险增加从抗CD20抗体转换

一名55岁女性接受抗CD20疗法超过7年，疾病控制效果良好。在过去一年中，她反复感染并出现低丙种球蛋白血症。老年患者（45-65岁）在长期接受抗CD20抗体治疗导致持续B细胞耗竭，并 coupled with 免疫衰老，感染风险增加。克拉屈滨片是唯一在其关键研究CLARITY中纳入高达65岁MS患者的MS疗法。CLARITY的亚组分析证实克拉屈滨片在>40岁患者中高效。MSBase国际纵向MS登记处的倾向评分匹配分析显示，在>50岁开始克拉屈滨片的患者中，与继续DMT相比，显示出优越的复发控制。这种情况加上良好的疗效和安全性特征，使克拉屈滨片成为抗CD20疗法后或老年MS患者退出策略的可行选择。低丙种球蛋白血症是抗CD20疗法下观察到的副作用，而接受克拉屈滨片治疗的患者IgG滴索作为免疫能力标志物显示稳定长达4年。一致地，澳大利亚单中心队列数据显示，老年患者（平均年龄53岁）从奥瑞珠单抗转换至克拉屈滨片平均17个月后，IgG水平增加。这些观察结果得到了一项研究从抗CD20疗法转换至克拉屈滨片的研究支持。普遍的IgG缺乏在转换至克拉屈滨片后6至12个月内大多得到解决。

患者档案5：因感染风险增加从S1P受体调节剂转换

一名52岁女性服用芬戈莫德超过10年，实现了充分的疾病控制。过去2年感染频率增加。类似地，接受S1P受体调节剂治疗的老年患者感染风险增加。美国数据显示，从S1P受体调节剂转换至克拉屈滨片后，第1-3年ARR降低，且未观察到淋巴细胞减少症问题。从芬戈莫德转换至另一种DMT需要谨慎管理，因为其停药可能引发快速淋巴细胞重新分布，导致炎症增加和反弹。关键风险因素包括年轻年龄、长期使用芬戈莫德以及较长的洗脱期，最高复发风险通常发生在停药后的前3-6个月内。有报道称，与转换至奥瑞珠单抗和那他珠单抗相比，从芬戈莫德转换至克拉屈滨片的复发频率更高，中位洗脱期为40天。有提到33例患者中有7例出现疾病活动，被分类为反弹。芬戈莫德和克拉屈滨片之间的洗脱时间为44±31天。由于克拉屈滨片的效应有一定延迟，最佳洗脱时间成为问题。法国专家意见建议在芬戈莫德停药后两周内开始克拉屈滨片，以减轻炎症反弹。采用2周洗脱期得到FinClad研究结果的支持，该研究评估了因转氨酶水平升高而停用芬戈莫德的MS患者使用克拉屈滨片的安全性和短期疗效。较长的洗脱期与疾病活动存在显著相关。省略洗脱期甚至重叠治疗两周的风险尚不清楚。

克拉屈滨片的主要优势

扩展的治疗格局包括许多高活性MS的治疗选择，允许根据每位患者的个体需求采取个性化方法。治疗选择应基于共享决策过程，包括疾病活动度、获益风险特征和患者偏好等因素。此外，应考虑在反应失败或耐受性问题情况下的潜在治疗序列。脉冲式免疫重建疗法克拉屈滨片的主要优势包括短期暴露于活性物质、长期有效、淋巴细胞重建并维持免疫能力。克拉屈滨片提供了高度灵活性，具有延长无治疗期的潜力以及不受限制的长期管理选择。延长的无治疗期为疫苗接种和怀孕提供了机会窗口。基于超过17年的随访，其良好的安全性特征以可控的前负荷副作用和低累积风险为特点。克拉屈滨片治疗监测负担低，并带来高治疗满意度。关于4年内的治疗成本，脉冲式疗法的短暂给药期与连续给药疗法和一般抗CD20抗体相比具有明显的经济效益。处方数据分析显示，在克拉屈滨片 initiation后第3至第6年期间未需要治疗的患者中，63%无需进一步治疗费用。多个国家特定模型已证实其成本效益。

结论与展望

总体而言，数据证实了克拉屈滨片的预期获益：极短的暴露时间、维持免疫系统功能、克拉屈滨片的高效性甚至超过五年、良好的安全性特征（具有与给药阶段相关的明确且可控的副作用）和低累积风险，以及低治疗和监测负担。表2总结了克拉屈滨片区别于其他高效DMT的关键特征。

关键临床要点

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  短程克拉屈滨片提供残疾进展的长期控制，PIRA、RAW和CDA发生率低。
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  维持免疫系统功能。
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  副作用主要与给药阶段相关，可控且累积风险低。
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  治疗和监测负担低。
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  延长的无治疗期为家庭规划和疫苗接种提供了时间窗口。

目前仍有一些开放的研究问题，包括治疗反应的预测性生物标志物。在这方面，MAGNIFY-MS的24个月初步数据显示，克拉屈滨片有效降低了外周生物标志物GFAP和NfL。观察到CNS鞘内活动标志物CXCL-13和K-FLC指数与6个月确认残疾进展（6mCDP）、PIRA和复发等临床结果之间存在关联趋势。然而，由于经历6mCDP、PIRA或复发的患者非常少，检测显著关联的统计效能降低，需要在更大人群中确认。长达8年的长期安全性数据已在前瞻性PREMIERE登记处捕获，该登记处从2009年运行至2018年，纳入了完成RCTs CLARITY和CLARITY扩展研究的患者。长期疗效数据在CLASSIC-MS中捕获，目前可获得中位10.9年的随访数据。由于获批是在2017年，尚无超过10年的长期真实世界数据。然而，有几个患者队列正在持续监测以获取随时间推移的有效性和安全性数据。安全性数据持续报告给药物警戒部门。迄今为止，临床试验中建立的积极获益风险特征已在临床实践中获得的额外患者年数中得到确认。