将吡非尼酮与霉酚酸酯联合用于系统性硬化症相关间质性肺病（Scleroderma Lung Study III）：一项由研究者发起的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验

SSc-ILD治疗研究显示，MMF联合PFD与MMF联合PLA在18个月FVC-%改善上无显著差异，但PROMIS-29物理功能评分在MMF+PFD组显著提高（P=0.04），且HRCT纤维化评分改善更明显，但耐受性较差（AEs更多，提前退出率更高）。

　　
### 研究解读：MMF联合PFD治疗系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）的临床试验分析

#### 研究背景与目的
系统性硬化症（SSc）是一种以自身免疫反应、血管损伤和纤维化为主要特征的慢性疾病。约50%-70%的SSc患者会出现间质性肺病（ILD），表现为肺纤维化、呼吸困难等，并成为患者死亡的主要原因之一。尽管免疫抑制疗法（如环磷酰胺、MMF等）已被证实能延缓肺功能下降，但对已形成的纤维化组织改善有限，且部分患者仍会持续进展。因此，研究希望通过联合使用免疫抑制剂（MMF）与抗纤维化药物（PFD），利用两者的协同效应，加速肺功能恢复并抑制纤维化进程。

#### 研究设计与方法
本研究为II期随机双盲对照试验（SLS III），纳入符合标准的SSc-ILD患者（如基线FVC预测值≤85%、存在肺内磨玻璃影等影像学特征）。患者被分为两组：MMF联合安慰剂（PLA）和MMF联合PFD（每日801mg，分三次服用），疗程18个月。主要终点为FVC%（预测值）的绝对变化，次要终点包括生活质量量表（如PROMIS-29）、HRCT定量分析（如纤维化程度）及安全性评估。

#### 关键结果分析
1. **主要终点：FVC%变化**
研究未达到主要终点，两组FVC%在18个月时的改善幅度无统计学差异（MMF+PLA：2.24% ±1.35；MMF+PFD：2.09% ±1.28，治疗差异-0.14%，95%CI-3.57至3.28，P=0.93）。敏感性分析（如排除失访病例）和亚组分析（如针对新发SSc患者）也未能改变这一结论。

2. **次要终点：功能与影像学指标**
- **生活质量（PROMIS-29物理功能评分）**：MMF+PFD组显著优于PLA组（4.42 vs 0.75，P=0.04），达到临床意义阈值（≥3.0）。
- **HRCT定量分析**：MMF+PFD组在纤维化程度（QLF-LM）、间质性病变（QILD-LM）的改善幅度均优于PLA组，但未达统计显著性（P=0.17-0.33）。
- **其他PROs**：MMF+PFD在圣乔治呼吸问卷（SGRQ）活动评分、健康评估问卷（HAQ-DI）等指标上表现更优，但差异不显著。

3. **安全性评估**
- **MMF+PFD组**：治疗相关不良事件（AESI）发生率显著更高（20例vs 7例），包括胃肠道反应（55.6% vs 20.8%）、光敏反应（11.1% vs 0%）。
- **提前终止试验**：MMF+PFD组有8例提前终止治疗，PLA组无病例，可能与PFD的副作用（如胃肠道不适）相关。
- **严重不良事件（SAE）**：MMF+PFD组发生6例SAE（如感染、皮疹），PLA组发生3例，均未涉及死亡或治疗失败。

#### 研究局限性与启示
1. **样本量不足与招募挑战**
预计纳入150例患者，实际仅完成51例（34%），主要受限于COVID-19影响及患者对PFD耐受性差。样本量不足可能导致统计效力不足（原计划79%-86%），无法检测到微小但实际有效的治疗差异。

2. **终点指标的选择与局限性**
- **FVC%的局限性**：作为主要终点，FVC%可能无法敏感捕捉早期抗纤维化效应，尤其是HRCT显示的纤维化程度改善与肺功能改善的时滞差异。
- **PROs的潜力**：PROMIS-29等患者报告结局（PROs）在MMF+PFD组中表现更优，提示联合疗法可能通过非肺功能指标改善患者整体生活质量，但需更大样本验证。

3. **药物组合的协同机制探讨**
- **PFD的早期作用**：PFD的抗纤维化机制（抑制TGF-β/Smad通路）可能在3-6个月内即发挥作用，而MMF的免疫抑制效应可能需要更长时间显现。研究观察到MMF+PFD组在6个月时FVC%改善幅度（2.54% vs 0.66%）更优，但未达统计显著性。
- **影像学与功能指标的关联**：HRCT显示的纤维化改善（如QLF-LM下降1.15% vs PLA组上升2.36%）与PROs的改善趋势一致，提示影像学指标可能更早反映药物效应，但需进一步研究验证。

4. **临床实践的意义**
- **MMF单药的有效性**：PLA组FVC%改善幅度（2.24%）与既往SLS II研究一致，证实MMF作为单药治疗可稳定肺功能。
- **PFD的副作用管理**：尽管PFD在IPF（特发性肺纤维化）中表现出良好安全性，但在SSc-ILD患者中耐受性较差，需个体化调整剂量或联合其他抗纤维化药物。

#### 未来研究方向
1. **更大规模的多中心试验**：需解决招募难题，优先纳入早期SSc-ILD患者（如病程<2年）以提高疗效可及性。
2. **终点指标的优化**：考虑将HRCT定量改善（如QILD-LM）、PROs（如PROMIS-29）与FVC%结合为复合终点，以更全面评估疗效。
3. **机制研究与生物标志物探索**：通过生物标志物（如血清TGF-β、IL-6水平）动态监测，明确PFD与MMF的协同作用机制。
4. **长期生存率评估**：既往研究显示HRCT纤维化改善与生存率相关，需在后续试验中纳入长期随访（如≥5年）。

#### 结论
本研究未证实MMF联合PFD较MMF单药能显著改善SSc-ILD患者的肺功能（FVC%）。然而，联合疗法在生活质量（PROMIS-29）、影像学指标（HRCT纤维化程度）上显示潜在优势，提示需优化试验设计（如延长随访、分层入组）或探索其他联合策略（如PFD与抗血管生成药物联用）。临床实践中，对于MMF耐受性良好且PFD副作用可控的患者，可考虑短期联合使用以改善生活质量；但需谨慎评估风险收益比，尤其是中重度胃肠道疾病患者。