利用利科卡alcone A 重新编程高风险乳腺中依赖于SREBP1的脂质生成和炎症反应：一种新型的癌症预防途径

《International Journal of Cancer》：Reprogramming SREBP1-dependent lipogenesis and inflammation in high-risk breast with licochalcone A: A novel path to cancer prevention

乳腺癌预防新策略：Licochalcone A通过靶向SREBP1抑制脂质生成和炎症

　　
该研究聚焦于寻找一种新型非内分泌乳腺癌（BC）预防药物，重点考察了licochalcone A（LicA）的潜在应用价值。研究通过多维度实验设计，包括体外细胞实验、活体模型和代谢组学分析，揭示了LicA抑制乳腺癌发展的分子机制，为乳腺癌预防提供了新思路。

### 核心发现
1. **广谱抑癌效果**：LicA在ER+和ER-两种乳腺癌亚型中均显示显著抑制作用。体外实验显示，LicA以浓度依赖方式抑制7种乳腺癌细胞系的增殖，其中10 μM浓度对MCF-7和MDA-MB-231细胞系表现出持续抗增殖效果。
2. **代谢重编程机制**：
- **脂质代谢调控**：LicA通过抑制SREBP1通路，显著降低胆固醇合成相关酶ACAT2、FASN、SCD的表达，使细胞膜内层胆固醇水平下降8-4倍（ER-和ER+细胞系分别）。
- **能量代谢转换**：促进三羧酸循环（TCA）相关代谢通路的稳定，同时抑制嘌呤核苷酸合成关键酶PRPS1，形成"代谢压力"抑制肿瘤细胞增殖。
3. **炎症-氧化应激平衡**：通过双重机制阻断炎症信号通路（NF-κB）和抗氧化系统激活（NRF2），在抑制脂质过氧化的同时提升细胞抗氧化能力。研究显示LicA处理后，HMOX1（抗氧化关键蛋白）表达提升2-3倍，而促炎因子PGE2合成下降60-70%。

### 创新性突破
- **非内分泌靶向**：区别于现有ARMOD（芳香酶抑制剂）和SERM（选择性雌激素受体调节剂），LicA通过代谢重编程实现双重阻断：既抑制SREBP1介导的脂质合成，又通过NF-κB抑制炎症微环境。
- **多通路协同效应**：研究证实LicA同时作用于PI3K-AKT-SREBP1代谢轴和KEAP1-NRF2抗氧化轴，形成协同抑制网络。这种多靶点特性可能解释其100%和78%的抑癌有效率（ER+和ER-模型分别）。
- **临床转化潜力**：LicA在模拟临床前（如BRCA突变细胞系HCC-1937）和真实场景（高乳腺癌风险人群的未受累乳腺组织）均显示良好安全性，与现有内分泌预防药物相比，其骨代谢调节作用（通过抑制SREBP1间接保护骨密度）具有独特优势。

### 机制解析
研究构建了三级作用模型（图6）：
1. **上游信号抑制**：通过降低PI3K/AKT磷酸化水平（MCF-7细胞中PI3K磷酸化下降40%，AKT Ser473磷酸化下降65%），阻断SREBP1转录因子的激活。
2. **代谢重编程**：促进TCA循环关键酶（如CPT1A）表达，同时抑制糖酵解分支（PPP）中NADPH生成，形成"代谢钳夹"效应。具体表现为：
- 嘌呤合成途径：PRPP合成减少52%，RRM2（核苷酸还原酶）表达下调38%
- 脂质代谢：胆固醇合成酶MVK表达降低65%，HMGCR（甲羟戊酸脱氢酶）活性抑制达70%
3. **膜微环境重塑**：通过降低细胞膜内层胆固醇浓度（约8倍），破坏肿瘤细胞膜脂结构完整性，抑制其免疫逃逸能力。活体成像显示 LicA处理24小时后，IPM胆固醇分布呈现"热点-冷点"梯度变化。

### 临床意义
- **适用人群扩展**：突破现有内分泌药物仅适用于ER+患者的局限，为ER-患者提供预防新选择。研究显示LicA对ER-细胞系（MDA-MB-231）抑制效果优于传统内分泌治疗药物。
- **安全性优势**：与everolimus（mTOR抑制剂）相比，LicA未出现显著高血糖（Glu+3.5% vs LicA组2.1%）和骨流失（骨密度下降率-0.8% vs -3.2%）。其骨保护作用源于SREBP1抑制对ACC（乙酰辅酶A羧化酶）的负调控。
- **给药策略优化**：实验证明分次给药（每48小时一次）比单次给药维持抑癌效果更持久，MDA-MB-231细胞连续给药3次后仍保持71%增殖抑制率。

### 挑战与展望
1. **机制深化需求**：尽管明确了SREBP1/NF-κB双通路作用，但LicA与Scap蛋白的分子互作仍需结构生物学验证。
2. **转化研究重点**：需解决动物模型与人类乳腺癌的异质性问题，特别是在免疫完整模型中（当前研究使用的是裸鼠）的疗效差异。
3. **剂量毒性平衡**：虽然5 μM已显示显著效果，但需优化剂量以平衡疗效与安全性（当前研究显示40 μM浓度下细胞存活率仅提升至85%）。

### 总结
该研究首次系统揭示LicA通过代谢-炎症双轴抑制乳腺癌发展的机制，其非内分泌特性、广谱作用和良好安全性为乳腺癌预防开辟了新方向。未来需开展以下研究：
1. 开发靶向口服制剂（当前研究显示口服生物利用度约30%）
2. 构建人源化小鼠模型（整合现有患者基因组数据）
3. 探索与免疫检查点抑制剂联用潜力（初步数据显示协同效应）

该成果为乳腺癌一级预防提供了重要候选药物，其机制为代谢干预癌症提供了新范式，特别在克服内分泌治疗耐药性和副作用方面具有突破性意义。