THBS1通过促进上皮-间充质转化，加剧卵巢透明细胞癌的化疗耐药性

《The Journal of Gene Medicine》：THBS1 Contributes to Chemoresistance in Ovarian Clear Cell Carcinoma via Promoting Epithelial–Mesenchymal Transition

卵巢透明细胞癌（OCCC）铂耐药机制及THBS1作用研究。通过RNA测序和差异基因分析发现THBS1在耐药组显著高表达，并与患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）缩短相关。免疫组化验证其表达差异，体外实验证实敲低THBS1可抑制肿瘤细胞迁移、侵袭及血管生成，并调控EMT相关标志物。结论指出THBS1通过激活EMT通路促进铂耐药，可能成为预后标志和潜在治疗靶点。

　　

摘要

研究目的

卵巢透明细胞癌（OCCC）对铂类化疗具有天然的耐药性，在晚期阶段预后较差。了解其耐药机制对于改善治疗效果至关重要。本研究旨在识别并验证与OCCC对铂类化疗敏感性相关的分子靶点，并探讨它们的临床和生物学意义。

方法

研究使用了6名OCCC患者（3名对铂类化疗耐药，3名敏感）的新鲜冷冻肿瘤组织进行mRNA测序。通过edgeR和DESeq2软件检测差异表达基因（DEGs）。随机森林模型根据候选基因的预测能力对其进行排序，并通过新加坡癌症科学研究所（CSIOVDB）的数据库评估这些基因与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）之间的关联。利用免疫组化技术比较了各组中THBS1蛋白的表达水平。通过CCK-8实验、细胞集落形成实验、伤口愈合实验以及HUVECs细胞管形成实验来评估THBS1基因敲低后的功能效应。

结果

共检测到1592个差异表达基因，其中43个基因与GSEA定义的铂类化疗耐药性相关通路重叠。富集分析显示，在铂类化疗耐药组中，与癌症相关的信号通路和生物学过程显著富集。基因集变异分析（GSVA）和基因集富集分析（GSEA）突出了与血小板相关的生物学过程和免疫相关通路。免疫浸润分析表明，铂类化疗耐药组的微环境具有明显的免疫抑制特征。THBS1在随机森林模型中的排名较高，并且在CSIOVDB分析中与较短的PFS（p = 0.0012）和OS（p = 0.0046）相关。免疫组化结果显示，铂类化疗耐药组的THBS1表达水平显著升高（p < 0.0001）。体外实验表明，THBS1基因敲低可抑制细胞迁移、侵袭、血管生成及顺铂耐药性，同时下调E-钙黏蛋白的表达并上调N-钙黏蛋白和波形蛋白的表达，提示THBS1可能参与了上皮间质转化（EMT）过程。

结论

THBS1通过激活EMT通路促进OCCC的铂类化疗耐药性，可作为预后生物标志物和治疗靶点。

重点内容

1. THBS1在铂类化疗耐药的OCCC中表达水平较高，与患者较差的生存预后相关（PFS，p = 0.0012；OS，p = 0.0046）。
2. THBS1基因敲低可抑制OCCC细胞的迁移、侵袭、血管生成及顺铂耐药性，并调节EMT相关标志物的表达。
3. THBS1通过激活EMT通路驱动OCCC的铂类化疗耐药性，具有潜在的预后和治疗价值。

利益冲突

作者声明无利益冲突。资助方未参与研究的设计、数据收集与分析、论文撰写或结果发表的决定。

数据可用性声明

研究数据不对外公开。