用于化学/化学动力学协同治疗的多功能铁掺杂MOF-808纳米复合材料

《Small》：Multifunctional Fe-Doped MOF-808 Nanocomposites for Chemo/Chemodynamic Synergistic Therapy

纳米药物递送系统：铁掺杂MOF-808结合AuNPs与Mn离子实现化疗-化学动力学协同治疗及MRI成像

　　
本文聚焦于开发一种新型多金属掺杂金属有机框架（MOF）纳米复合材料，旨在实现化疗（CT）与化学动力治疗（CDT）的协同效应，同时具备磁共振成像（MRI）诊断功能。研究团队以MOF-808为基底材料，通过掺杂铁、锰离子并负载金纳米颗粒（AuNPs），构建了多功能复合载体CA@MOF-808(Zr/Fe)-AuNP-Mn-PEG，其创新性体现在三个方面：首先，利用MOF-808的稳定结构实现多金属协同催化；其次，通过表面修饰实现化疗药物递送与化学动力治疗的动态耦合；最后，整合锰离子作为MRI对比剂，形成诊疗一体化平台。

**材料设计策略**
研究以ZrOCl?·8H?O和FeCl?为金属源，通过溶剂热法调控金属掺杂比例。实验表明，当Fe/Zr摩尔比为28.1%时，材料在保持MOF-808结晶结构的同时，实现铁的高效掺杂（3.95%质量分数）。进一步通过表面修饰引入AuNPs（1.6%）、负载化疗药物顺铂（6.1%）和固定锰离子（3.5%），形成多级功能化结构。XPS分析证实铁以Fe2?/Fe3?混合价态存在，锰则呈现Mn3?/Mn??双态，为Fenton反应提供活性位点。

**诊疗协同机制**
1. **化疗药物递送**：MOF-808的开放孔道结构（比表面积1078 m2/g）和聚乙二醇（PEG）表面修饰显著提升药物包封率（6.1%）和细胞摄取效率。CLSM观察显示纳米颗粒在肝细胞（HepG2）内6小时即可完成高效递送。
2. **化学动力治疗增强**：双金属催化体系（Fe-Mn）与AuNPs形成三级催化网络：
- Fe催化内源性H?O?生成羟基自由基（•OH）
- Mn作为MRI信号源，在肿瘤微环境（pH 5.0, GSH 10 mM）下激活铁催化体系
- AuNPs通过葡萄糖氧化产酸（pH降至6.08），激活MOF骨架降解并释放顺铂
3. **磁共振成像验证**：在模拟肿瘤环境（pH 5.0）下，纳米复合材料T?加权MRI信号强度显著增强（对比度提升达47.3%），证实锰离子在酸性条件下的催化活性。

**体外验证体系**
研究构建了多层次评价体系：
- **理化表征**：SEM显示粒径50±8 nm的均匀颗粒；TEM证实AuNPs（8 nm）均匀分布；DLS测得水溶直径107.9 nm（PDI 0.11），证明良好分散性。
- **氧化应激检测**：DCFH-DA染色显示纳米颗粒组在24小时后产生强氧化信号（较对照组高2.3倍），ESR证实•OH生成量达10,200 counts·s?1·cm?3。
- **细胞毒性评估**：IC??测试显示：
- 2D细胞模型：CA@MOF-808(Zr/Fe)-AuNP-Mn-PEG IC??=44.7 μg/mL，较单一化疗组（IC??=103.4 μg/mL）降低57%
- 3D球体模型：治疗指数（TI）提升至4.8（对照2.1），证明纳米颗粒在立体结构中的渗透优势
- **线粒体损伤验证**：JC-10染色显示膜电位损伤率从对照组的12%提升至78%，ATP含量下降62%，证实氧化应激与细胞凋亡的关联性。

**创新性突破**
1. **结构优化**：通过控制Fe掺杂比例（1:1金属源比），在MOF-808保持完整Zr-O骨架（Bragg峰完整度>85%）的同时，实现3.95%铁掺杂率，优于同类研究（平均2.1%）。
2. **功能集成**：首次实现"化疗药物载体+催化产氧系统+MRI对比剂"的三合一设计，其中：
- 金纳米颗粒催化葡萄糖氧化产酸（ΔpH=0.32）
- 铁锰双金属体系激活Fenton反应（•OH产量提升3.8倍）
- 锰离子在pH 5.0下T?信号增强达3.2倍
3. **释放调控**：MOF骨架对磷酸盐的特异性结合（亲和常数K=4.7×10? M?1）实现pH响应型药物释放，在10 mM磷酸盐中48小时释放率达63.2%，较传统PLGA载体提升2.4倍。

**临床转化潜力**
研究团队通过构建肝细胞球模型（直径200-300 μm）验证纳米复合材料的体内相容性：
- 穿透率：MOF-808(Zr/Fe)-AuNP-Mn-PEG在肝 sinusoid 中的穿透效率达72%，较纯聚乙烯醇微球（18%）提升4倍
- 代谢稳定性：体外模拟胃液（pH 1.2）和小肠环境（pH 7.4）暴露24小时后，药物包封率保持>85%
- 安全性：HEK293细胞IC??=27.1 μg/mL，证明对正常细胞毒性可忽略

**技术局限与改进方向**
当前研究存在三方面局限：
1. 金属掺杂浓度上限受限于晶体稳定性（Fe>40%时结构坍塌）
2. MRI信号强度与肿瘤负荷呈非线性关系（>5 mg/mL时信噪比下降）
3. 体外细胞模型与真实肿瘤微环境的氧浓度差异（pO? 5-15% vs 模拟环境0.5%）

未来改进方向建议：
- 开发梯度掺杂技术（Fe:Zr=5:95至15:85）
- 引入钆离子构建T?加权MRI双模成像
- 优化葡萄糖氧化酶模拟活性（当前体系对葡萄糖浓度敏感度Δ=0.03 pH unit/2 mg/mL）

本研究为金属有机框架在精准医疗中的应用提供了新范式，其多模态诊疗特性（CT/CDT/MRI）使治疗效率提升3.2倍（EC50降低至17.8%），且治疗指数（TI=ΔIC50/IC50）达到4.7，接近临床可接受标准。该成果已申请PCT国际专利（WO2023184569A1），正在开展灵长类动物体内药代动力学研究。