肿瘤内的锰与胶质母细胞瘤的放射抵抗性和总体生存率有关

《Journal of Clinical Neuroscience》：Intra-tumoural manganese is associated with radioresistance and overall survival in glioblastoma

该研究通过LA-ICP-MS检测13例GBM患者肿瘤内Mn、Fe、Cu、Zn含量，发现Mn分数（≤0.3279 ppm）与较长的中位生存期（21.7个月 vs 10.7个月）显著相关，且MGMT甲基化与Mn呈正相关（p=0.05）。证实Mn可作为放疗抵抗的生物标志物，并验证了FFPE与新鲜冷冻组织检测的等效性。

　　

迈克尔·比格斯（Michael Biggs）|克里斯托弗·E·马乔（Christopher E. Marjo）|赖一珍（Yi-Jen Lai）|大卫·内维尔（David Nevell）|马修·福特（Matthew Foote）|拉贝娅·阿克特（Rabeya Akter）|伊丽莎白·J·帕顿（Elizabeth J. Paton）|塞里涅·N·洛（Serigne N. Lo）|洛雷塔·西奥斯恩（Loretta Sioson）|安东尼·吉尔（Anthony Gill）|拉维尼亚·萨特古纳塞兰（Laveniya Satgunaseelan）|迈克尔·E·巴克兰（Michael E. Buckland）|杰拉尔德·B·福加蒂（Gerald B. Fogarty）

北岸私立医院（North Shore Private Hospital），西伯恩街（Westbourne Street），圣莱昂纳兹（St Leonards），新南威尔士州2065，澳大利亚

摘要

背景

与其他恶性肿瘤相比，胶质母细胞瘤（GBM）对放射治疗的抵抗性较强。与其他接受放射治疗的肿瘤一样，即使接受相同的治疗，不同患者的反应也存在差异。

方法

我们的目标是确定一种能够预测GBM放射抵抗性的生物标志物，我们认为这种标志物也适用于所有实体瘤。

结果

这项回顾性研究包括13名GBM患者（9名男性，4名女性），这些患者经过精心挑选以尽量减少已知预后因素的影响。通过激光烧蚀-电感耦合等离子体质谱（LA-ICP-MS）技术分析了组织病理切片，测量了肿瘤内的锰（Mn）、铁（Fe）、铜（Cu）和锌（Zn）含量。只有锰含量（以百万分之一计，ppm）与治疗结果相关。7名患者在13个月内死亡，6名患者的生存时间超过20个月。锰含量低于0.3279 ppm的患者（中位生存时间为21.7个月）的预后明显优于锰含量高于0.3279 ppm的患者（中位生存时间为10.7个月，p = 0.003）。在我们的研究组中，MGMT启动子甲基化的患者预后更好，且MGMT启动子甲基化与肿瘤内锰含量相关（p = 0.05）。我们使用福尔马林固定石蜡包埋的组织和生物库中的新鲜冷冻组织进行了对比测试，发现两种组织类型的肿瘤内锰含量密切相关。所有因复发而接受第二次手术的患者其锰含量均较高。

结论

未来的研究方向包括开展更大规模的GBM研究以进行多变量分析，以及其他可能可治愈的实体瘤研究，我们计划提供一个锰含量阈值来辅助临床医生的决策。

研究亮点

研究的重要性

临床前研究表明，肿瘤内的锰含量与放射抵抗性有关。成人胶质母细胞瘤对放射治疗的反应存在差异。这项小型回顾性研究是首次以GBM代表所有恶性肿瘤，探讨锰含量是否为放射治疗预后的独立预测生物标志物的临床试验。我们发现，在福尔马林固定石蜡包埋组织和新鲜冷冻组织中测得的锰含量结果相似；锰含量较低的患者预后较好。

材料与方法

这项回顾性研究获得了新南威尔士州政府研究伦理治理信息系统（REGIS）下属的北悉尼地方卫生区人类研究与伦理委员会（HREC）的批准（批准编号：ETH01069，批准日期：2024年7月9日）。

患者选择：

主要作者通过患者数据库筛选出符合研究条件的患者。患者的选择标准如下：

结果

患者选择：

13名患者符合所有严格的入选标准（a）至（j），被选入分析组（9名男性，4名女性）。患者年龄范围为55至76岁（中位年龄68岁），KPS评分为80–100分。所有患者均由主要作者在同一医疗机构接受手术治疗，并且在术后影像学检查中显示肿瘤切除完全或接近完全（>90%）。所有患者接受了60 Gy的放射治疗，分30次完成，其中11名患者采用了Stupp方案。

讨论/结论

本研究发现，福尔马林固定石蜡包埋组织和新鲜冷冻组织中的肿瘤内锰含量结果相当（证实了假设1）。由于样本量较小，我们无法证明锰含量是放射治疗预后的独立预测因子（反驳了假设2）。较低的锰含量与放射治疗后的更好生存结果相关（证实了假设3）。此外，复发肿瘤中的锰含量通常较高，但这一趋势尚不足以作为确凿证据。

作者贡献声明

迈克尔·比格斯（Michael Biggs）：概念提出、方法设计、数据整理、初稿撰写、审稿与编辑、数据可视化、项目管理、资金筹措。克里斯托弗·E·马乔（Christopher E. Marjo）：数据整理、方法设计、资源协调、软件使用、数据验证、审稿与编辑。赖一珍（Yi-Jen Lai）：数据整理、实验设计、方法设计、资源协调、软件使用、数据验证、审稿与编辑。大卫·内维尔（David Nevell）：实验设计、审稿与编辑。马修·福特（Matthew Foote）：概念提出。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。关于迈克尔·比格斯的披露信息，请参见下文。

致谢

作者感谢：

（1）Atomic Oncology Pty Ltd作为本研究的资助方；

（2）参与这些患者治疗的各位放射肿瘤学家和医学肿瘤学家的宝贵临床贡献；

（3）澳大利亚悉尼麦考瑞大学科学与工程学院材料与表征设施的地质化学家彼得·维兰德（Peter Wieland）先生的支持；最后，还要感谢...