《Journal of Critical Care》：Subphenotyping aneurysmal subarachnoid Hemorrhage using clinical and biological data clustering
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aSAH患者通过聚类分析分为高风险（58.9%）和低风险（41.1%）亚型，前者伴严重并发症及更高死亡率，后者预后更优。血清S100B水平在亚型间差异显著（p=0.008），AUC达0.72，显示其预后分层价值。
作者：Manel Santafé、Manuel Quintana、Anna Sánchez、Rosa-Maria Gràcia、Daniel Campos-Fernandez、Laura Abraira、Estevo Santamarina
西班牙巴塞罗那Parc Taulí大学医院重症监护科
摘要
背景
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是一种异质性疾病，即使是在临床和放射学表现相似的患者中，其预后也各不相同。需要进一步的研究来更好地对aSAH患者进行分层。
目的
为了识别aSAH的不同临床亚型，我们使用了临床、放射学和实验室数据进行了聚类分析。
方法
我们回顾性研究了2010年至2021年间因aSAH入住重症监护室的成人患者。对入院时收集的标准化人口统计学、临床和实验室变量应用了K-means聚类方法。此外，我们还分析了这些聚类与部分患者的血清生物标志物（S100B、HMGB1和TLR4）之间的关联。
结果
本研究共纳入511名aSAH患者，发现了两种不同的亚型：高风险亚型（n=301，58.9%），其特征是严重的系统并发症和较高的死亡率；低风险亚型（n=210，41.1%），症状较轻，预后较好。高风险亚型的血清S100B水平显著升高（0.077 [0.056–0.179] μg/L vs 0.055 [0.040–0.079] μg/L，p=0.008），并且具有中等程度的区分能力（AUC=0.72）。
结论
聚类分析揭示了与神经功能障碍（DCI）、死亡率和功能恢复相关的两种aSAH亚型。整合早期临床数据和生物标志物信息可以改进患者的分层。
引言
自发性蛛网膜下腔出血是一种神经系统急症，其特征是非创伤性出血进入蛛网膜下腔。大约80%的病例是由动脉瘤破裂引起的（aSAH）[1]。尽管aSAH的发病率相对较低——约为每10万人年6例——但其院前死亡率高达12%至26%，并且在幸存者中存在显著的发病率负担。
高达46%的幸存者会在初次出血事件后出现长期认知障碍，严重影响其功能独立性和生活质量[[1], [2], [3]]。aSAH的临床进程受到早期脑损伤、系统并发症（如神经源性心肌病、急性肺水肿）以及晚期继发性神经事件（如延迟性脑缺血（DCI）[[4], [5], [6], [7], [8]]）的共同影响。DCI的发病因素包括血管痉挛、微血栓形成、皮质扩散去极化和神经炎症[[9], [10], [11], [12], [13]]。这些不同因素导致了疾病的显著异质性，因此，尽管放射学表现相似的患者可能会经历截然不同的预后[[14], [15], [16], [17]]。
除了传统的临床和放射学标志物外，最近的研究还发现了与炎症和血脑屏障破坏相关的血清生物标志物，这些标志物可能是影响aSAH后神经结局的因素[[18,19]]。研究这些生物标志物有助于更深入地了解aSAH的临床亚型及其病理生理机制。
鉴于aSAH患者之间的巨大异质性以及临床结局的广泛变异——即使在放射学表现相似的患者中也是如此——我们通过数据驱动的聚类方法识别了aSAH的不同亚型，并探讨了它们与临床结局及脑损伤和炎症血清生物标志物之间的关联。
患者信息
患者
我们对2010年1月至2021年12月期间因aSAH入住重症监护室的成人患者进行了回顾性纵向研究。
聚类分析中收集的变量包括：人口统计学和合并症（年龄、高血压、糖尿病、血脂异常和偏头痛病史）；临床表现和严重程度（发病时是否有头痛、癫痫发作、颅神经麻痹、瞳孔异常（瞳孔不等大、瞳孔扩大）以及心搏骤停等）。
人口统计学和临床特征
从最初的743名aSAH患者数据库中，经过预定义的排除标准后，最终有511名患者被纳入分析。平均年龄为56.9岁（标准差±14.0岁），其中65.8%为男性。基线特征总结见表1。
聚类分析
通过两种方法确定了最佳聚类数量：平均轮廓宽度和肘部方法，两者都支持选择两个聚类。
进行了主成分分析，以将结果表示在两个维度上。
讨论
在这项研究中，我们应用自动化聚类方法，根据患者入院时的人口统计学、临床、放射学和生化特征来识别不同的临床亚型。我们的发现表明，早期亚型分层可以有效区分具有明显不同临床进程、并发症特征和结局的患者。
我们在聚类分析中未包含神经功能严重程度评分（GCS、WFNS或Hunt–Hess评分）。
原创性声明
我们确认该手稿尚未在其他地方发表，目前也没有其他期刊正在审稿中。
伦理批准和知情同意
本研究获得了Vall d'Hebron大学医院伦理审查委员会（IRB）的批准（IRB: PR(AG)212/2017）。所有程序均符合伦理标准，并获得了所有参与者或其法定代理人的书面知情同意。
对于研究的前瞻性部分（生物标志物分析），在样本和数据分析之前已获得IRB的批准。
报告清单
本研究遵循STROBE（加强流行病学观察性研究报告）指南。所有相关内容均已在本手稿中得到处理。
关于手稿准备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
基于人工智能的工具（如Grammarly AI和ChatGPT）仅用于语法和语言编辑，未影响研究的科学内容、解释或结论。使用这些工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。
作者贡献声明
我们确认所有作者均符合ICMJE关于作者资格的标准，并且所有人都已批准了手稿的最终版本。
CRediT作者贡献声明
Manel Santafé：撰写 – 初稿撰写、研究设计、数据分析、概念构思。
Manuel Quintana：撰写 – 审稿与编辑、验证、方法学设计、数据分析。
Anna Sánchez：撰写 – 审稿与编辑。
Rosa-Maria Gràcia：撰写 – 审稿与编辑。
Daniel Campos-Fernandez：撰写 – 审稿与编辑、数据可视化、方法学设计、研究资助、概念构思。
Laura Abraira：撰写 – 审稿与编辑。
Estevo Santamarina：资金支持
本研究得到了Eugenio Rodríguez Pascual基金会（FERP-2022-1）的支持。资助方未参与数据收集、数据分析、结果解释、文章撰写或发表决定。
利益冲突声明
作者声明与本研究无关的任何利益冲突。
