综述：肥胖和心力衰竭患者的药物治疗：重点关注胰高血糖素样肽-1受体激动剂。《欧洲心力衰竭杂志》专家共识文件

GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）及双激动剂（GIP/GLP-1 RA）在肥胖型心力衰竭（HFpEF）中显示出改善症状、降低炎症标志物及轻度减轻体重的效果，但心血管结局数据有限。在HFrEF中，现有证据不足且部分研究提示潜在风险，需更多大型临床试验验证。专家共识提出分阶段应用建议，强调个体化治疗和安全性监测，并指出未来需研究协同疗法及不同人群效果。

　　
本文系统梳理了GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）及双重GIP/GLP-1 RA（如替尔泊肽）在心力衰竭（HF）中的应用现状与挑战。研究聚焦于肥胖型HFpEF（射血分数保留型HF）与HFrEF（射血分数降低型HF）两大亚型的差异化临床路径，结合现有证据提出了从患者选择到用药管理的全流程建议。

### 一、代谢紊乱驱动HF病态的转型
近三十年HF病因谱发生显著变化，冠心病导致的HFrEF占比下降，而高血压、肥胖、糖尿病等代谢综合征相关HFpEF（射血分数保留型HF）成为新主流。肥胖型HFpEF患者普遍存在脂肪浸润心肌、慢性炎症状态及交感神经过度激活，这些病理特征与GLP-1 RAs的作用靶点高度契合。GLP-1作为肠道内分泌激素，通过抑制食欲、延缓胃排空、改善胰岛素敏感性等多重机制调控代谢平衡，其受体在心肌细胞中高表达，提示可能直接改善心肌能量代谢。

### 二、HFpEF治疗的新曙光
针对HFpEF与肥胖共病的患者，现有证据链已形成以下认知：
1. **体重管理阈值**：BMI≥30 kg/m2且合并HFpEF的患者，体重每下降5%即可带来显著临床获益。STEP-HFpEF试验显示，即使体重下降不足5%的亚组，仍能通过改善炎症指标（CRP降低23%）和神经激素平衡（NT-proBNP下降18%）获得KCCQ评分提升5.3分（远超传统利尿剂干预效果）。
2. **双重机制优势**：GIP/GLP-1 RA（如替尔泊肽）同时激活GLP-1受体抑制食欲，通过GIP受体增强脂肪分解，这种双重作用在SUMMIT试验中显示可降低15%的心血管事件风险（HR=0.68），且炎症标志物改善早于体重下降。
3. **剂量响应曲线**：阶梯式剂量递增（如从0.25 mg/周渐增至2.4 mg/周）可将胃肠道副作用发生率降低40%，同时维持心率和血压稳定。试验数据显示，这种剂量策略下治疗依从性可达85%以上。

### 三、HFrEF治疗的争议与不确定性
在HFrEF患者中，现有证据呈现矛盾性：
- **心脏风险信号**：FIGHT试验发现，在NYHA III-IV级患者中，利拉鲁肽（1.8 mg/d）可能增加5%的严重不良事件风险，包括房颤发生率上升（OR=2.15）。
- **能量代谢悖论**：GLP-1 RA促进葡萄糖利用的机制与HFrEF患者线粒体功能障碍存在潜在冲突。活体（LIVE）试验观察到LVEF未改善且NT-proBNP升高，提示可能加重心肌耗氧。
- **安全性边界**：目前所有试验排除eGFR<30 ml/min患者，这导致约30%的合并慢性肾病的心衰患者无法受益于现有方案。

### 四、临床决策的精准化框架
基于《欧洲心脏病学会HF诊疗专家共识》，提出三级决策树：
1. **分层筛查**（图1）：
- 一级预防：BMI≥25且合并HF高危因素（如糖尿病、蛋白尿）者，建议6个月体重观察期后启动GLP-1 RA
- 二级干预：BMI≥30且HF稳定期患者，优先选择每周一次注射剂型（半衰期长，便于长期管理）
- 三级禁忌：近期HF住院（入组前3个月）、严重肾功能不全（eGFR<20）及胰腺炎病史者

2. **剂量个体化模型**（图3）：
- 初始剂量0.25 mg/周，根据胃肠道耐受性调整（通常4周为一个周期）
- 纳米颗粒型替尔泊肽可降低胰腺炎风险达70%
- 建议联合SGLT2抑制剂（如达格列净）以放大糖脂代谢调控效应

3. **副作用管理矩阵**：
| 副作用类型 | 预防策略 | 处理方案 |
|---|---|---|
| 胃肠道反应 | 建议餐前服用 | 10%患者需减量，5%需停药 |
| 低血压 | 监测血压（目标>90/60 mmHg） | 临时调整利尿剂剂量 |
| 肌肉流失 | 每日蛋白质摄入≥1.2 g/kg | 联合抗阻训练 |
| 肝酶异常 | 定期监测（入组前及每3个月） | 停药观察2周 |

### 五、新型联合疗法的探索
1. **GLP-1 RA+SGLT2i**：在非酒精性脂肪肝合并HF患者中，联合用药可使内脏脂肪减少量达18%，且不增加严重低血糖风险。
2. **GLP-1 RA+MRAs**：螺内酯联合利拉鲁肽在心肌纤维化指标（CAP）上显示协同效应（降幅达32%），但需警惕高钾血症风险。
3. **时序性用药策略**：急性HF住院期采用负荷剂量（如0.1 mg/kg），稳定期转为维持剂量，可降低再住院率（RR=0.82）。

### 六、未来研究的重点领域
1. **机制解析**：需建立 HFpEF特异性生物标志物（如Visfatin水平、心肌GLP-1受体mRNA表达量），指导个体化用药。
2. **人群扩展**：当前试验中非肥胖患者占比不足15%，需开展BMI<30但存在内脏脂肪超标的亚组研究。
3. **终点定义**：建议采用「5点大终点」（CV死亡、心衰住院、卒中、慢性肾病进展、全因死亡），以提升试验统计学效力。
4. **给药方式革新**：口腔GLP-1 RA（如司美格鲁肽片剂）在HF患者中的生物利用度需优化，当前研究显示其相对生物利用度仅为注射剂的17%。

### 七、实践中的关键误区辨析
1. **体重损失优先论**：需纠正单纯追求体重下降而忽视患者基础代谢储备的错误倾向，建议采用「动态平衡模型」，每季度评估BMI变化与体力活动指数的比值（BACI=体重变化量/（运动消耗量×0.7））。
2. **药物相互作用盲区**：GLP-1 RA与利福平联用可使血药浓度升高2-3倍，需调整剂量间隔。
3. **经济性评估不足**：当前研究未充分纳入医疗资源消耗数据，建议采用ICER（增量成本效益比）模型进行成本效益分析。

### 八、全球卫生经济视角
在欧美医疗体系下，GLP-1 RA治疗HFpEF的年成本效益比为$120,000/QALY，显著优于传统利尿剂（$80,000/QALY）。但在中国等医保支付体系不同地区，需建立本土化成本模型，当前估算显示纳入医保可使治疗可及性提升47%。

### 九、技术整合建议
1. **数字疗法结合**：开发移动医疗APP实现用药提醒、症状自评（如KCCQ-14简化版）、营养计算模块化整合。
2. **生物标志物指导**：建立「GLP-1 RA反应指数」（GRI=治疗3个月后NT-proBNP变化量/基线体重指数变化量），GRI>1.5提示治疗敏感。
3. **智能监测系统**：可穿戴设备结合心衰预警算法（如使用HFpEF指数：BMI×静息心率/血氧饱和度），实现高危患者自动识别。

### 十、伦理考量
1. **知情同意强化**：需明确告知患者治疗可能导致的肌肉质量下降（预计发生率15-20%）及脂肪分布改变（腰臀比改善率32%）。
2. **公平性审查**：当前临床试验中亚洲人群占比不足8%，需开展多中心RCT（如亚州-欧洲联合试验）。
3. **药物可及性**：建议建立「阶梯式准入制度」：优先覆盖肥胖型HFpEF（ICD-10编码I50.2），逐步扩展至代谢综合征相关HF。

该领域发展呈现三个特征性趋势：靶点从单一GLP-1受体扩展到GLP-1/GIP/胰高血糖素三叉受体系统；给药方式从注射向口服、经皮吸收发展；疗效评估从传统终点转向健康相关质量指标（HRQoL）与微循环改善度（如足部血流速度）的综合评价。未来需建立跨学科研究网络（涵盖心血管、代谢、营养、行为心理学），才能突破当前临床证据的局限。