使用度普利尤单抗或环孢素A治疗的特应性皮炎患者的耳后皮肤真菌群谱：一项描述性病例系列研究

《JOURNAL OF DERMATOLOGY》：Postauricular Skin Mycobiome Profiles in Atopic Dermatitis Treated With Dupilumab or Cyclosporine A: A Descriptive Case Series

本研究探讨了AD患者接受DUP和CyA治疗后皮肤真菌微生物组的变化，发现Malassezia比例显著增加，其中M.restricta占比上升而M.globosa下降，但两组治疗效果无显著差异。该发现为AD治疗与皮肤真菌平衡的关系提供了初步证据，需进一步验证。

　　
该研究聚焦于特应性皮炎（AD）患者接受系统治疗后皮肤真菌微生态（mycobiome）的变化特征。研究选取19名AD患者，其中13人接受IL-4Rα抑制剂Dupilumab（DUP）治疗，6人接受钙调磷酸酶抑制剂环孢素A（CyA）治疗。通过采集耳后区域皮肤样本（研究选择该区域因其富集角质化层和真菌群落），在治疗前及治疗后4-8周进行真菌DNA扩增和ITS1基因测序，系统分析治疗前后皮肤真菌群落结构的变化。

研究发现，治疗前AD患者皮肤真菌群落中马拉色菌属（Malassezia）占比达81.3%，其次为曲霉属（Aspergillus）3.7%，栓菌属（Trametes）1.1%。治疗后马拉色菌属占比进一步升至87.3%，其中限制性马拉色菌（M. restricta）占比从70.5%增至79.5%，而全球性马拉色菌（M. globosa）占比从23.9%降至16.1%。值得注意的是，3例治疗前马拉色菌属占比低于50%的患者，治疗后该比例显著提升至67.3%±25.1%。这种变化提示系统治疗可能通过调节免疫反应改善皮肤屏障功能，进而重塑真菌群落结构。

研究特别观察到马拉色菌属内部物种的动态平衡变化。M. restricta作为优势种的比例持续上升，而M. globosa等潜在致病种比例下降。这种物种间的比例调节可能与其产生的炎症因子相关：M. restricta被认为具有更强的免疫调节功能，其代谢产物可能抑制Th2型炎症反应；而M. globosa分泌的MGL-1304蛋白可诱导肥大细胞释放组胺，加剧AD的瘙痒和炎症症状。治疗后M. restricta的占比提升与患者症状缓解存在显著相关性，提示该菌种可能通过调节宿主免疫微环境发挥保护性作用。

在比较DUP和CyA两种治疗方案时，研究发现两者对皮肤真菌群落均产生积极影响，但作用机制存在差异。DUP作为靶向Th2炎症通路的新型生物制剂，可能通过增强皮肤屏障功能（如促进脂质过氧化物的合成）改善马拉色菌的定植环境。而CyA作为传统免疫抑制剂，其抗炎作用可能通过抑制T细胞活性间接减少真菌细胞壁成分（如β-葡聚糖）引发的炎症反应。值得注意的是，两种治疗对皮肤细菌微生态均未产生显著影响，这与既往研究DUP可改善皮肤细菌多样性相矛盾，可能提示真菌与细菌群落存在不同的免疫调节机制。

研究还发现曲霉属（Aspergillus）和念珠菌属（Candida）的比例未发生显著变化，但念珠菌属在AD患者中的检出率（1.7%）显著高于健康人群（0.3%）。这种黏膜真菌的皮肤定植可能与免疫抑制治疗相关，但具体机制仍需进一步研究。此外，研究特别强调耳后皮肤作为样本采集点的合理性：该区域富含皮脂腺和角质层，天然构成马拉色菌的优质生境，其微生态变化能准确反映治疗对皮肤菌群的影响。

在方法学层面，研究采用深度测序技术（MiSeq平台）结合QIIME2分析框架，通过ITS1基因的多态性分析实现高精度物种分类。值得关注的是，研究未设置健康对照组，而是通过治疗前后自身对照（before-after）设计，这种纵向研究设计能有效排除个体差异带来的干扰。但样本量较小（n=19）可能限制结果的普适性，尤其是对儿童AD患者和亚洲以外人群的适用性仍需验证。

讨论部分揭示的深层机制值得深入探讨：马拉色菌属的物种分布变化可能与其代谢产物改变有关。M. restricta富含疏水性脂质，有助于维持皮肤角质层的水脂平衡；而M. globosa倾向于分泌亲水性蛋白，可能破坏皮肤屏障完整性。治疗过程中这两种菌群的动态平衡调整，可能通过影响皮肤脂质代谢（如胆固醇合成）和氧化应激水平（如脂质过氧化物积累）实现炎症调控。此外，研究发现治疗后患者血清IgE水平下降（从10,769±8435 IU/ml降至8,015±7,927 IU/ml），提示免疫调节作用可能同时影响真菌群落和过敏反应。

该研究的重要启示在于：皮肤微生态的调节不应局限于单一菌属分析，而需建立多物种联合评估体系。例如，M. restricta与M. globosa的比值变化可能成为新型生物标志物，其临床意义在于预测治疗反应。对于3例治疗前马拉色菌比例极低的特殊患者，治疗后菌群结构的显著改善提示存在特定的免疫缺陷模式，可能需要个性化治疗方案。

未来研究方向应着重于：1）建立AD患者皮肤真菌群落的动态监测模型；2）解析马拉色菌代谢产物与免疫细胞的互作机制；3）探索菌群-屏障-免疫的三角调节网络。此外，扩大样本量并纳入长期随访数据（如治疗3个月后再次采样），将有助于明确菌群变化的时序特征。在技术应用层面，建议采用宏基因组测序结合代谢组学分析，深入解析菌群结构变化与宿主免疫应答的分子关联。

本研究为AD的免疫治疗提供了新的生物学视角，其关于马拉色菌属内物种平衡调节的发现，可能为开发靶向真菌微生态的治疗策略提供理论依据。例如，通过调节M. restricta/M. globosa比值的新型制剂，或联合使用免疫治疗与益生菌制剂，有望实现更精准的AD治疗。