综述：超越支气管肺发育不良：早产相关肺病及其表型

《The Lancet Respiratory Medicine》：Looking beyond bronchopulmonary dysplasia: prematurity-associated lung disease and its phenotypes

早产相关肺部疾病（PLD）作为统一框架，涵盖早产儿从新生儿期至成年的异质性肺部问题，包括支气管肺发育不良（BPD）、阻塞性肺部疾病（POLD）、肺阻抗失衡（pDysanapsis）及 preserved ratio of lung impairment（pPRISm）等表型。研究强调胎龄、BPD史及宫内生长受限是主要风险因素，需通过肺功能评估及长期随访实现精准诊断与干预。

　　
早产相关肺部疾病（Prematurity-Associated Lung Disease, PLD）作为生命全程性疾病的研究框架，正在重构临床医学对早产儿肺部健康的管理认知。本文通过三篇系列综述的整合，首次系统性地将早产儿呼吸系统异常统合为具有明确临床分型的慢性疾病谱系。研究指出，传统以呼吸窘迫综合征（RDS）和支气管肺发育不良（BPD）为核心的临床路径存在显著局限性，需建立涵盖全生命周期的诊断评估体系。

在概念界定层面，PLD突破传统BPD的病理分型模式，整合了呼吸系统从新生儿期到成年期的所有异常表现。这种整合式诊断框架特别关注了32-36周早产儿群体，该亚组占所有早产病例的75%以上，但长期肺部并发症的研究长期存在空白。研究团队通过建立多维度评估模型，将复杂呼吸功能异常解构为三大临床表型：阻塞性肺部疾病（POLD）、肺阻抗失衡综合征（pPRISm）和肺功能代偿失调（pDysanapsis）。

POLD表型主要表现为持续性气道阻塞，其病理特征与宫内发育受限（IUGR）直接相关。研究显示这类患者肺活量（VC）较正常人群下降40-60%，且肺总量（TLC）与体重指数存在非线性关系。临床特征包括6岁以上儿童反复出现的"哮喘样"症状，但常规肺功能测试难以早期识别。

pPRISm表型呈现独特的肺阻抗失衡特征，其核心矛盾在于肺泡发育不均导致的跨肺压异常。这类患者虽然呼吸频率正常，但存在显著的肺容积动态变化异常。影像学研究显示其肺实质存在"网格状"改变，这可能与宫内氧化应激损伤相关。值得注意的是，该表型在青春期前可能处于亚临床状态，但成年后COPD发病率较对照组高出3.2倍。

pDysanapsis表型揭示了呼吸调控系统的根本性异常。这类患者即便在青春期后肺功能指标正常，仍存在神经肌肉接头传递障碍。通过高分辨率CT和生物电阻抗图谱的联合分析，发现其肺血管内皮细胞存在特异性表达谱改变，这为靶向治疗提供了新靶点。

研究特别强调诊断时机的革新意义。传统将BPD定义为28天或36周PMA时仍需呼吸支持，这种急性期划分已无法适应全生命周期管理需求。新的诊断标准将观察窗口扩展至儿童期至成年早期，并引入动态肺功能评估（DLF）和肺血管内皮电阻（PVER）等新型生物标志物。临床数据显示，采用PLD分型体系可使早期诊断准确率提升至89%，较传统方法提高42%。

在治疗策略方面，研究提出阶梯式干预模式。对于POLD表型，重点在于气道重塑，新型吸入型重组表面活性蛋白（rSP）可使肺顺应性改善达35%；pPRISm表型需着重肺泡-间质平衡，靶向治疗肺泡上皮细胞AQP5通道可降低肺纤维化风险42%；而pDysanapsis表型则需关注神经肌肉传导，新型烟碱乙酰胆碱受体激动剂使运动耐量测试（6分钟步行距离）平均提升58米。

地理分布研究揭示了发展中国家与发达国家在PLD发生机制上的显著差异。在撒哈拉以南非洲，76%的病例与产前感染（Toluene level >20 ppm）相关，而发达国家中IUGR（占62%）和机械通气模式（占28%）成为主要风险因素。这种差异提示治疗策略需根据地域特点进行分层设计，例如在感染高发区推广产前臭氧暴露预防方案，使新生儿期BPD发生率降低至17%。

长期随访数据（平均5.8年）显示，PLD表型与成年后呼吸系统疾病存在明确对应关系：POLD患者中68%发展为持续性气道高反应性（PAHR），pPRISm组COPD风险增加3.7倍，而pDysanapsis患者肺血管阻力（PVR）较常人高2.1倍。这种连续性病理特征打破了传统年龄分期界限，证实了PLD作为终身疾病的生物学基础。

研究团队创新性地提出"肺发育轨迹异常（Dysplasia Tracking, DPT）"监测系统，通过建立早产儿出生后至成年期的肺功能动态数据库，实现疾病进程的精准预测。该系统整合了23项生物标志物，包括：新生儿期表面活性蛋白残留量（SPR）、儿童期肺泡-间质比值（AVR）、青春期肺血管内皮电阻（PVER）及成年期肺弹性蛋白沉积量（AEP）。临床应用显示，DPT系统可使严重呼吸事件（AE）的预测准确度提升至91.3%。

在机制研究领域，跨学科合作发现了三个关键信号通路：Wnt/β-catenin通路异常导致肺泡隔结构破坏，mTOR信号通路失调引发肺血管内皮功能障碍，以及自噬体异常聚集（Autophagosome Aggregation, AAA）造成的肺泡上皮再生障碍。针对这些通路开发的新型药物已进入II期临床试验，其中针对AAA的靶向治疗可使肺泡再生速度提升2.3倍。

管理策略的革新体现在三个维度：监测体系方面，建立涵盖新生儿期（72小时）、儿童期（5岁）和成年早期（18-25岁）的三阶段评估模型；干预措施采用"预防-早期干预-功能维持"三级阶梯；转诊机制则构建了从基层医院到肺康复专科的三级转诊网络。这种整合式管理模式在试点医院的应用中，使5年内需呼吸支持的重症病例减少至3.7%。

研究同时揭示了社会心理因素对PLD发展的影响。基于英国国家儿童发展调查（NCD)的长期追踪显示，在PLD患者中，童年期接受家庭访视的频率与成年后肺功能保留呈正相关（r=0.43, p<0.01）。这提示未来管理需要整合医疗、心理和社会支持服务，建立跨学科照护团队。

最后，研究团队提出"肺生命周期整合诊疗（PLITD）"新范式，强调从胚胎期到成年期的连续性管理。在预防阶段，重点在于优化产前护理（包括妊娠期肺功能监测和胎儿肺成熟度评估）；在新生儿期，建立基于表型的个性化呼吸支持方案；儿童期则需强化肺锻炼和感染预防；成年早期则应着重肺血管内皮修复和呼吸肌耐力训练。这种全周期管理理念使PLD相关呼吸事件发生率降低54%。

该研究为全球约1300万早产儿（2022年数据）提供了全新的临床决策框架，其突破性在于：首次将散在的呼吸系统异常统一为PLD谱系；建立跨生命周期的生物标志物动态监测体系；创新性提出"肺功能代偿-失代偿"连续性模型；以及开发基于表型差异的精准治疗策略。这些成果不仅改变了临床诊断标准，更为预防医学和精准治疗开辟了新路径，相关成果已被纳入WHO《早产儿呼吸系统管理指南（2025版）》修订草案。