综述：是时候解除对用于治疗轴性银屑病关节炎的IL-23抑制剂的使用禁令了

《The Lancet Rheumatology》：Time to lift the moratorium on IL-23 inhibitors for axial psoriatic arthritis

IL-23抑制剂在 axial spondyloarthritis（ASAS）治疗失败，但 axial psoriatic arthritis（APA）的post-hoc分析显示部分疗效，提示两者病理机制存在差异，需重新评估当前禁用IL-23抑制剂的指南。

　　

安东尼奥·托努蒂（Antonio Tonutti）|克雷姆·阿巴卡尔（Kerem Abacar）|汤姆·麦克劳德（Tom Macleod）|卡洛·塞尔米（Carlo Selmi）|丹尼斯·麦戈纳格尔（Dennis McGonagle）

英国利兹大学利兹肌肉骨骼生物医学研究中心（NIHR Leeds Musculoskeletal Biomedical Research Centre）、利兹风湿与肌肉骨骼医学研究所（Leeds Institute of Rheumatic and Musculoskeletal Medicine）、查佩尔阿勒顿医院（Chapel Allerton Hospital），利兹市

摘要

由于IL-23抑制剂在轴性脊柱关节炎治疗中的失败，专家们将这些结果推及到轴性银屑病关节炎，并建议不要在这种疾病中使用IL-23抑制剂。然而，对临床试验的后续分析显示，使用乌司库单抗（ustekinumab）、古塞库单抗（guselkumab）和里斯坎单抗（risankizumab）治疗后，轴性银屑病关节炎患者的症状有所改善。越来越多的现实世界证据也表明，这些药物能够显著缓解脊柱疼痛、相关结局指标以及影像学检测到的炎症。尽管有一些负面的试验结果，但IL-23抑制剂的使用仍与C反应蛋白水平的降低以及强直性脊柱关节炎患者的MRI评分改善有关，这表明其仍具有一定的潜在益处。此外，轴性脊柱关节炎患者对生物制剂治疗反应不佳的情况与MRI检测不到骨髓水肿有关，而使用塞库库单抗（secukinumab）的治疗效果则与骨髓水肿无关，这表明两者背后的病理生理机制可能存在差异。越来越多的人认识到轴性脊柱关节炎和轴性银屑病关节炎在临床、微解剖学和免疫学方面的差异，这提示它们对IL-23通路的依赖性可能不同。本文旨在深入探讨这些差异，以便重新考虑目前对IL-23抑制剂的禁令——尤其是在那些不携带HLA-B27基因型的患者中——并可能扩展治疗选择。

引言

“脊柱关节炎”这一术语指的是一组相互关联的疾病，包括轴性脊柱关节炎（进一步分为放射学阳性的轴性脊柱关节炎和放射学阴性的轴性脊柱关节炎）、银屑病关节炎、炎症性肠病相关的脊柱关节炎以及反应性关节炎。¹由于遗传因素、病理机制和临床表现的相似性，这些疾病常常与其他免疫介导的疾病（如银屑病、炎症性肠病和前葡萄膜炎）相关。^{2, 3}然而，两者在临床和放射学特征以及潜在的免疫病理学方面存在重要差异，这导致针对不同类型脊柱关节炎的细胞因子抑制治疗反应各不相同。一个显著的例子是针对IL-17的单克隆抗体的疗效差异：这些抗体在银屑病的皮肤和肌肉骨骼表现方面取得了显著疗效，⁴但对肠道炎症却无控制作用。⁵

IL-23是一种异二聚体，由与IL-12共有的p40亚基和IL-23特有的p19亚基组成。IL-23在驱动17型免疫反应的极化中起着核心作用，这一作用得到了强有力的免疫遗传学关联和实验模型数据的支持。^{6, 7}针对IL-23的靶向抑制在随机试验中显示出对银屑病⁸、银屑病关节炎⁴和炎症性肠病⁹的显著疗效，从而确立了IL-23抑制剂在这些疾病治疗中的地位。出乎意料的是，无论是乌司库单抗（一种IL-12/IL-23抑制剂）还是里斯坎单抗（选择性结合IL-23 p19的抑制剂）^{10, 11}，在强直性脊柱关节炎治疗中均未能显示出疗效。这一发现与机制学证据相矛盾，因为已知轴性脊柱关节炎的骨髓炎症主要由造血微环境中的IL-23分泌髓系细胞维持。¹²无论是否存在脊柱受累，从银屑病关节炎患者的外周血单核细胞衍生的巨噬细胞中也发现了类似的IL-23驱动的髓系炎症特征。¹³中性粒细胞在轴性脊柱关节炎、关节附着点炎症、皮肤炎症和肠道炎症的发病机制中起着关键作用，这些炎症既依赖于IL-23，也独立于IL-23。^{3, 14}

尽管已经认识到两者之间存在许多差异，但在临床实践中，轴性脊柱关节炎和轴性银屑病关节炎之间的区别仍主要是理论上的，后者的患病率和分类标准也不明确。^{15, 16}因此，针对轴性银屑关节炎的治疗建议往往是基于对轴性脊柱关节炎的研究结果得出的。尽管证据质量较低，2018年美国风湿病学会的指南仍建议不要在轴性银屑病关节炎患者中使用乌司库单抗。¹⁷同样，2022年英国风湿病学会也基于乌司库单抗和里斯坎单抗在强直性脊柱关节炎治疗中的负面数据，反对将其用于轴性银屑病关节炎。¹⁸最新来自银屑病和银屑病关节炎研究与评估组（GRAPPA）及欧洲风湿病协会联盟的建议仍然对IL-23抑制剂持怀疑态度，尽管后续分析显示乌司库单抗和古塞库单抗可能具有积极疗效。^{2, 4}

节选内容

轴性银屑病关节炎与轴性脊柱关节炎：两种不同的疾病实体

银屑病关节炎涵盖了一系列异质但相互重叠的肌肉骨骼表现类型，包括外周关节炎、关节附着点炎症、指（趾）炎以及轴性受累。^{19, 20}在长期患有银屑病的患者中，高达70%的人在连续的脊柱X光检查中显示出轴性受累，尽管纯轴性表型较为罕见。^{21, 22}在某些患者中，轴性银屑病关节炎在临床上可能与轴性脊柱关节炎难以区分

临床试验的启示

轴性脊柱关节炎和轴性银屑病关节炎在微解剖学、病理学和放射学方面的差异是否会导致治疗上的差异？鉴于在强直性脊柱关节炎中IL-23阻断治疗的负面结果可能不适用于轴性银屑病关节炎，答案可能是肯定的。迄今为止，已有六项三期随机临床试验评估了IL-23抑制剂在银屑病关节炎患者中的疗效（见表1和表2）。⁴⁴

关于人类关节附着点中髓系细胞产生IL-23的转化证据

哪些免疫机制可以解释在强直性脊柱关节炎和轴性银屑病关节炎的临床试验和现实世界研究中所观察到的不同反应？新的证据表明，髓系细胞（包括中性粒细胞）不仅是异常免疫反应的最终效应器，而且是这些疾病发病机制中的早期启动因素，³涉及皮肤、肠道和眼睛的早期炎症阶段。¹⁴

重新评估IL-23抑制剂在轴性银屑病关节炎治疗中的作用的理由

根据现有证据，抗IL-23疗法在轴性银屑病关节炎中可能具有潜在疗效，因此我们提出了几个需要重新考虑的关键问题。

结论

尽管现有文献缺乏正式的严谨性来证明IL-23抑制剂在轴性银屑病关节炎中的疗效，但有证据支持继续在临床实践中使用这种疗法并进一步探索其潜力（见附录p 4）。这种做法将使轴性银屑病关节炎与其他受益于IL-23阻断的银屑病类型保持一致。应优先明确轴性银屑病的定义，以反映其临床和放射学特征

利益声明

CS报告获得了AbbVie、Amgen、Janssen、Novartis和Pfizer的资助；并收取了来自AbbVie、Amgen、Alfa-Sigma、Biogen、Eli Lilly、EUSA Pharma–Recordati、Galapagos、Janssen、Novartis、Octapharma、Pfizer、Recordati Rare Disease和SOBI的咨询费和酬金。DMG获得了AbbVie、Bristol Myers Squibb、Celgene、Janssen、Eli Lilly、Moonlake、Novartis Pfizer和UCB的资助；并收取了来自AbbVie、Janssen、Eli Lilly、Moonlake、Novartis、Pfizer和UCB的咨询费和酬金。其他所有

致谢

DMG的工作得到了利兹NIHR生物医学研究中心的支持。