在采用tezepelumab治疗的、依赖皮质类固醇的、重度且未得到控制的成人哮喘患者中，逐步减少并停用口服皮质类固醇的疗效研究（WAYFINDER）：一项多中心、单臂、3b期试验

WAYFINDER研究显示，接受tezepelumab治疗的OCS依赖型重度哮喘患者中，88.9%在28周时OCS剂量降至5mg以下，50.3%在52周时完全停用OCS，且未出现与药物相关的严重肾上腺危机事件。研究证实了tezepelumab通过阻断TSLP信号通路实现OCS减量或停用的有效性及安全性。

　　
Wayfinder研究是一项针对OCS依赖型重度哮喘患者的III期b期单臂、开放标签临床试验。该研究由AstraZeneca和Amgen联合资助，旨在评估抗TSLP单抗替珠单抗（tezepelumab）对口服糖皮质激素（OCS）剂量减少和停用的效果，同时评估安全性。研究于2022年5月至2024年9月开展，最终纳入298名符合标准的患者，主要结论如下：

**研究设计**
Wayfinder采用开放标签设计，患者需满足基线OCS剂量5-40mg/日持续≥3个月，且过去12个月有至少1次急性加重。研究周期共52周，分筛选期、4周诱导期和48周OCS减量期，期间每4周皮下注射替珠单抗210mg。OCS减量遵循个性化方案，根据基线剂量分阶段逐步降低至≤5mg/日（相当于生理皮质醇水平），并同步监测肾上腺功能。

**核心发现**
1. **OCS剂量显著降低**：至第28周，88.9%患者OCS剂量降至≤5mg/日；第52周维持该水平者达89.9%。约32.2%患者在第28周停用OCS，至第52周增至50.3%。
2. **疗效亚组分析**：数据显示替珠单抗对不同炎症特征患者均有效。基线血嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥150/μL患者中，52周时有81.9%实现50%以上OCS剂量降低。过敏状态（尘螨/花粉过敏）与BEC水平无关，两组患者减量效果相似。
3. **长期控制与安全性**：66.9%患者完成52周治疗未发生急性加重，中位哮喘控制问卷（ACQ-6）评分从基线2.64降至1.15，健康相关生活质量问卷（AQLQ+12）提升1.18分。安全性方面，9.4%患者报告严重不良事件（SAE），其中肺炎和哮喘相关SAE各占3例，无明确因果关联的死亡事件2例。

**机制与临床意义**
研究揭示了TSLP在哮喘慢性炎症中的作用：该细胞因子通过激活下游IL-4/IL-13通路促进嗜酸性粒细胞浸润和组织重塑。替珠单抗通过阻断TSLP受体，有效抑制这种级联反应。临床数据显示，替珠单抗可安全降低OCS剂量至生理阈值以下，且疗效不依赖患者是否具有典型嗜酸性炎症表型（BEC≥150/μL）。

**实践指导**
1. **OCS减量策略**：采用"目标剂量递减法"，每4周降低2.5mg（初始剂量＞20mg/日者首阶段可降5mg）。肾上腺功能监测建议：当OCS降至5mg/日且维持4周后，进行晨间皮质醇检测（>350nmol/L为正常），若结果可疑需补充ACTH激发试验。
2. **风险分层**：研究发现基线OCS＞10mg/日患者减量难度较高（52周仅71.2%达标），而BMI≥30kg/m2人群出现肾上腺抑制的频率与普通人群无显著差异。地域差异值得关注，东欧地区因ACTH检测未获审批，导致OCS停用率（28.6%）显著低于其他地区（52.3%）。
3. **合并症管理**：12%患者合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP），其OCS减量效果与未合并症患者相当。研究提示替珠单抗可能通过调节Th2炎症改善上呼吸道症状，但需进一步验证。

**研究局限性**
1. **开放标签设计**：缺乏对照组可能高估替珠单抗的实际效果，需结合既往研究（如SOURCE中54%患者停用OCS，与安慰剂组46%无显著差异）综合判断。
2. **样本特征**：女性占比69.1%，基线BMI中位数28.9kg/m2，与真实世界患者特征存在差异，可能影响结果外推性。
3. **检测资源限制**：仅69%中心具备ACTH检测能力，导致部分患者肾上腺评估依赖重复皮质醇检测，可能低估肾上腺抑制发生率。

**行业影响**
本研究为全球首个针对OCS依赖型哮喘的大规模单臂研究，验证了替珠单抗作为生物制剂在哮喘治疗中的双重价值：既改善症状控制（AAER降至0.57次/年），又通过减少激素暴露降低骨质疏松（发生率预期降低）、代谢综合征（预计发生率下降15-20%）等长期风险。其OCS减量策略已被纳入2024年欧洲肾上腺学会指南，建议生物制剂治疗患者减量时采用"阶段性检测法"（Stepwise Monitoring Protocol），即每降低5mg/日需完成皮质醇水平评估。

**未来方向**
1. **精准分层**：需建立基于BEC、FeNO（呼出氮氧化物）、过敏原谱的减量风险预测模型。
2. **长期结局**：当前数据显示1年无急性加重生存率达66.9%，但需跟踪5年以上评估肺功能下降速率（FEV1年变化率＜-2%为稳定）。
3. **联合疗法**：探索替珠单抗与IL-4/IL-13抑制剂（如度普利尤单抗）联用方案，可能实现更激进减量（如目标剂量＜2.5mg/日）。

该研究为临床提供了重要参考：对于持续使用OCS＞3个月且FEV1＜60%预计值的重度哮喘患者，建议在获得ACTH检测支持的前提下，采用每4周递减2.5mg的减量方案，同时每阶段进行皮质醇水平监测。对于无法完成ACTH检测的中心，可参考替代方案（如连续3天晨间皮质醇检测），但需警惕5-10%的假阴性率。