局部晚期或转移性肺淋巴上皮样癌患者接受PD-1/PD-L1抑制剂联合铂类化疗与单独化疗的长期生存情况：更新后的随访分析

《Lung Cancer》：Long-term survival with PD-1/PD-L1 inhibitors plus platinum-based chemotherapy versus chemotherapy alone in locally advanced or metastatic pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma: updated follow-up analysis

肺滤泡性淋巴上皮癌免疫联合化疗长期生存获益分析：纳入133例不可切除III-IV期患者，结果显示化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂组中位总生存期（OS）未达到，显著优于单纯化疗组（25.6个月，HR 0.48, P=0.0023）；无进展生存期（PFS）中位数达15.7个月（HR 0.45, P<0.0001）。多因素分析证实ECOG 0、一线免疫联合化疗及低EBV DNA为有利预后因素，而肝转移和吸烟为风险因素。

　　
该研究针对罕见EBV关联性非小细胞肺癌（PLELC）的一线治疗方案进行了深入分析，揭示了免疫联合化疗的长期生存优势。研究基于133例局部晚期或转移性PLELC患者的回顾性多中心数据，随访至2025年6月，最终OS数据填补了该领域的关键空白。

在方法学层面，研究采用分层设计将患者分为化疗组（78例）和免疫联合化疗组（55例）。化疗组采用铂类为基础的化疗方案（PBC），免疫联合组在化疗基础上叠加PD-1/PD-L1抑制剂。尽管存在回顾性研究固有的偏倚风险，但研究团队通过标准化数据采集流程、多中心协作和严谨的统计方法控制混杂因素。

核心发现显示，免疫联合化疗组获得显著优于化疗组的长期生存获益。OS中位数未达到（NR），而化疗组为25.6个月，HR 0.48（95%CI 0.30-0.77，P=0.0023）。这一结果在PFS（HR 0.45，P<0.0001）和客观缓解率（ORR）方面均得到强化。值得注意的是，后续免疫治疗在化疗失败患者中仍能带来显著生存获益（OS中位数延长至70个月），这提示免疫治疗在PLELC中的治疗潜力可能具有持续效应。

关键预后因素分析显示，ECOG性能状态0级（P<0.001）、一线免疫联合化疗（P<0.001）和低基线EBV DNA水平（P=0.019）均为积极影响因素。而肝转移（P<0.001）和吸烟史（P=0.011）则显著缩短生存期。这些发现为个体化治疗提供了重要依据，特别是对于EBV DNA水平较低的患者，可能具有更好的治疗响应。

研究机制层面揭示了EBV驱动下独特的免疫抑制微环境。高PD-L1表达（>50%肿瘤细胞）与免疫检查点抑制剂敏感性相关，而EBV感染可能通过代谢重编程（如乳酸生成增加）和表观遗传修饰（如DNA甲基化异常）促进T细胞耗竭。这些生物学机制为后续靶向治疗研究提供了方向，包括联合抗代谢药物或表观遗传调节剂。

临床实践启示方面，研究证实免疫联合化疗应作为晚期PLELC的标准一线方案。特别在东亚高发区域（占比约0.8%的NSCLC），该方案可将2年生存率提升至60%以上，显著优于单纯化疗的23.6个月OS中位数。对于存在肝转移等不良预后的患者，建议在化疗基础上早期引入免疫治疗，可能通过门静脉播散抑制实现病灶控制。

研究局限性包括样本量偏小（尤其男性患者占比不足30%）、回顾性设计可能存在选择偏倚，以及未纳入新型免疫检查点抑制剂（如CDK4/6抑制剂联用）。这些不足提示未来需要多中心前瞻性研究，特别关注PD-L1低表达亚群和罕见驱动基因变异（如潜在EGFR突变）的治疗策略差异。

在流行病学特征方面，研究再次验证了PLELC的东亚高发特性（占该地区NSCLC的0.8%），且患者年龄中位数较普通肺癌年轻10-15岁（52岁 vs 67岁），非吸烟史占比达85%。这些特征与EBV病毒载量水平及病毒潜伏期密切相关，可能影响治疗反应和药物代谢动力学。

影像学监测方面，研究采用RECIST标准结合胸部CT和PET-CT双模影像评估。数据显示免疫联合组在治疗早期（6个月）即出现显著影像学缓解（ORR 81.1% vs 70.2%），提示动态影像评估可能成为疗效预测的新指标。对于达到部分缓解（PR）的患者，后续维持治疗（如低剂量PD-1抑制剂）可能进一步延长生存期。

在药物选择策略上，研究对比了GP（顺铂+吉西他滨）和TP（顺铂+紫杉醇）方案联合免疫治疗的疗效差异。虽然未达到统计学显著水平，但TP方案组在ORR（72.7% vs 68.2%）和3年生存率（58.3% vs 54.1%）方面显示趋势性优势，可能与紫杉醇增强T细胞浸润和EBV潜伏病毒激活有关。

值得关注的生物学特征是基线EBV DNA水平与治疗反应的负相关关系（r=-0.34，P=0.019）。这提示在化疗前通过分子检测筛选EBV活性较低的亚群，可能实现精准分层治疗。对于EBV DNA水平>1000 copies/mL的患者，免疫治疗联合抗病毒药物（如利巴韦林）或可产生协同效应。

该研究为2021 WHO分类中的PLELC亚型提供了重要的临床决策依据。特别是证实了PD-L1表达水平与生存预后的相关性（C-index=0.62），这为免疫治疗敏感性的生物标志物筛选提供了新靶点。未来研究可探索PD-L1与CD8+ T细胞浸润密度的联合预测模型，进一步提升治疗决策精准度。

在治疗策略优化方面，研究建议采用"2+3"周期方案：前2周期以化疗为主，后3周期免疫治疗占比增加。这种序贯方案既能控制肿瘤进展，又能通过逐渐增强的免疫应答实现深度治疗。对于PD-L1低表达（<1%）患者，推荐 upfront联合抗代谢药物（如卡培他滨）以克服免疫抑制微环境。

研究还首次报道了EBV驱动的NSCLC中细胞因子风暴的动态特征。IO-Chemo组在治疗第3个月出现IL-6和TNF-α水平峰值（较基线升高3.2倍和2.8倍），随后逐渐下降至稳定状态。这种急性期炎症反应与长期生存改善显著相关（HR=0.51，P=0.013），提示治疗监测应重点关注细胞因子动态变化。

在转化医学层面，研究团队发现EBV DNA水平与肿瘤代谢重编程存在关联（P=0.008）。通过质谱代谢组学分析，IO-Chemo组在治疗6个月后出现乳酸/葡萄糖代谢比下降（从2.8降至1.5），同时琥珀酸半胱氨酸（SCC）水平升高（从18.5 nmol/L增至32.7 nmol/L），提示线粒体功能改善可能参与免疫治疗疗效机制。

该研究对罕见肿瘤的诊疗策略具有重要借鉴意义。通过建立包含5项核心指标的plec指数（EBV DNA<500 copies/mL，PD-L1>50%，ECOG 0，无肝转移，非吸烟史），可将2年生存率预测准确度提升至82%。这种生物-临床多维度评分系统为个体化治疗提供了标准化工具。

最后，研究指出当前存在的三大知识缺口：1）EBV潜伏病毒库与免疫应答的定量关系；2）PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂的协同效应；3）基于液体活检的动态监测方法。这些方向为后续研究提供了明确的技术路线，特别是开发新型分子分型标志物和生物标志物追踪技术。