《Medical Image Analysis》：Could mRNA delivery of OAS3 and RNase L provide a novel broad-spectrum antiviral therapy?
编辑推荐：
针对病毒感染高死亡率及变异威胁，提出通过脂质纳米颗粒递送mRNA编码OAS3和RNase L，激活宿主固有抗病毒通路，减少耐药风险，为新型广谱抗病毒疗法提供思路。
凯文·里卡多·埃斯皮诺萨·耶佩斯（Kevin Ricardo Espinosa Yépez）
美洲大学（Universidad de las Américas），健康科学学院，基多，厄瓜多尔
摘要
由于病毒感染导致的高死亡率，迫切需要开发新的抗病毒药物。新兴的病毒株和高度传染性的病原体进一步加剧了这一威胁。最近，COVID-19大流行已造成全球数百万人死亡，而且很可能这不是最后一次大流行。因此，迫切需要具有更好疗效和安全性的新治疗选择。这些新疗法将使医生和患者能够为每种临床情况选择最合适的治疗方法。
在此背景下，本文旨在通过提出一种新型潜在抗病毒药物的假设，来鼓励对创新抗病毒疗法的讨论和研究。具体而言，本文探讨了使用封装在脂质纳米颗粒中的信使RNA（mRNA）来编码2′,5′-寡腺苷酸合成酶3（OAS3）和潜伏性核糖核酸酶（RNase L）的概念。
本文还讨论了这种方法与现有抗病毒疗法相比的潜在优势、局限性以及转化应用方面的考虑。
引言
病毒是多种人类疾病的罪魁祸首，因此造成了巨大的全球死亡负担。自1963年第一种抗病毒药物碘苷（idoxuridine）获得批准以来，截至2016年，已有90种抗病毒药物被批准用于治疗9种病毒性疾病[1]。然而，与病毒感染相关的死亡率仍然很高。例如，导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的人类免疫缺陷病毒（HIV）仅在2021年就造成了约65万人死亡[2]。
此外，病毒通过突变过程（包括复制错误、编辑或对其遗传物质的损伤）产生新的变种或成为新的病原体[3]。这些变化，加上高传染性和多样的传播途径，引发了具有毁灭性后果的大流行。最近的一个例子是严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2），它是2019冠状病毒病（COVID-19）的致病因子。该疾病首次报告于2019年12月，并于2020年3月被世界卫生组织宣布为大流行[4]。截至2022年9月，已有约6,495,703人因此病死亡[5]。
历史上，由正粘病毒科（Orthomyxoviridae）的甲型流感病毒引起的西班牙流感大流行在1918年至1919年间造成了约4000万人的死亡。此外，流感病毒在历史上不断引发大流行，包括2009年由A/California/04/2009/H1N1株引起的大流行[6]。
鉴于这些反复出现和不断出现的威胁，迫切需要有效的、广泛适用于各种病毒家族且不易产生耐药性的创新抗病毒策略。本文探讨了一个旨在解决这一治疗缺口的新概念。
假设
假设
我提出了一种基于使用mRNA技术外源性表达宿主抗病毒酶的新抗病毒方法。具体来说，假设是：通过递送编码2′,5′-寡腺苷酸合成酶3（OAS3）和潜伏性核糖核酸酶L（RNase L）的mRNA，可以有选择地增强病毒感染细胞中的内在抗病毒防御机制，最终限制病毒复制。
核心思想是，这两种酶的短暂表达可能会重新激活或增强天然的OAS/RNase L抗病毒作用。
假设的评估
为了评估这一假设，首先需要考虑递送mRNA构建体后预期的细胞反应。一旦mRNA通过脂质纳米颗粒被递送并内化，编码OAS3和RNase L的外源性mRNA将被释放到细胞质中，并由宿主核糖体机器进行翻译。这种短暂的表达将增加这两种酶在细胞内的可用性，从而可能增强OAS/RNase L途径的抗病毒能力。
假设的后果及其对抗病毒治疗的潜在影响
如果这种药物被证明有效，它可能代表着抗病毒治疗的重大进展。因为通过特异性激活感染细胞中的OAS/RNase L途径，这种方法可以提供更精确的抗病毒反应，同时减少广泛的免疫激活带来的不良影响。此外，其在感染细胞中的优先活性也将提高其特异性。其机制依赖于对病毒双链RNA（dsRNA）的识别，而不是单个病毒成分。
某些病毒对OAS/RNase L系统产生耐药性的可能机制
已经发现了一些病毒用于逃避或抑制OAS/RNase L系统的机制。
- •
病毒表达磷酸二酯酶，这些酶会降解OAS产生的2′-5′寡腺苷酸，从而阻止RNase L的激活。这已在小鼠冠状病毒（鼠肝炎病毒）的非结构蛋白2（ns2）中观察到[25]。
- •
甲型流感病毒中的非结构蛋白NS1A等蛋白质会结合双链RNA，将其从OAS处分离，从而阻断OAS的激活。
如何验证这一假设？
可以通过结合体外和体内研究的逐步实验方法来验证这一假设。首先，合成并封装编码OAS3和RNase L的mRNA到脂质纳米颗粒中，然后将其引入易感病毒细胞系中，并使用Western blot或免疫荧光等技术评估这些酶的有效翻译情况。
随后，可以通过感染这些细胞来分析抗病毒活性。
资金来源
本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织任何特定的资助。
伦理声明
本研究未涉及人类参与者或动物，因此不需要伦理批准。所有引用的数据均来自已发表的文献。
写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备这项工作时，作者使用了ChatGPT（OpenAI）来帮助将文本从西班牙语翻译成英语，并提高英语写作的清晰度。使用该工具后，作者根据需要对内容进行了仔细审查和编辑，并对发表文章的内容负全责。
CRediT作者贡献声明
凯文·里卡多·埃斯皮诺萨·耶佩斯（Kevin Ricardo Espinosa Yépez）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、资源提供、项目管理、方法论设计、调查实施、数据分析、概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
