综述：通过活性氧物质靶向前列腺癌：光热疗法和声动力疗法的进展

《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》：Targeting prostate cancer through reactive oxygen species: Advances in photothermal and sonodynamic therapies

前列腺癌治疗研究进展：光热疗法与超声动力疗法通过纳米材料介导活性氧生成，协同克服传统疗法耐药性和肿瘤复发问题，同时需解决光热穿透浅、超声产氧效率低等局限。

　　

Ridha.M. Lefta | Samer Saleem Alshkarchy | Thekra F. Ali | Majid S. Jabir | Wesam R. Kadhum

社区健康护理系，阿尔-阿米德大学护理学院，高等教育和科学研究部，伊拉克，邮政信箱198

摘要

前列腺癌（PCa）仍然是一个重大的临床挑战，因为其治疗效果有限、患者经常产生耐药性，并且复发率很高。鉴于癌细胞对氧化应激的敏感性，基于活性氧（ROS）的策略具有巨大的治疗潜力。光热疗法（PTT）和声动力疗法（SDT）是两种新兴的微创治疗方法，它们利用纳米技术来诱导局部ROS的产生。本文综述了最近在ROS介导的PTT和SDT治疗PCa方面的进展，重点介绍了纳米材料的设计和功能化，以提高靶向精度、药物递送效果，并克服肿瘤缺氧问题。将PTT和SDT与化疗、放疗或免疫疗法结合使用可以产生协同效应，有可能克服耐药性并引发全身性的抗肿瘤免疫反应。临床前研究表明，这些方法能够有效清除肿瘤并激活免疫系统，同时毒性较低，显示出良好的临床转化前景。然而，人类临床试验仍然较少，在这些基于纳米技术的方法能够被纳入标准PCa治疗方案之前，还需要进一步的转化研究。

引言

前列腺癌（PCa）是全球男性中最常见的癌症之一，对临床管理和公共卫生系统都构成了巨大挑战。^{1, 2}尽管癌症筛查和治疗方法有所改进，但在局部晚期和转移性PCa的长期管理方面仍存在问题。³目前的标准PCa治疗方法（如手术、放疗（RT）和化疗）效果不一，并且伴有显著的副作用，因此需要开发新的、更具侵入性的治疗方法来精确靶向肿瘤。⁴ 活性氧（ROS）包括自由基（如超氧阴离子）和非自由基分子（如过氧化氢），是维持细胞稳态的关键因素。过多的ROS会导致氧化应激，从而对DNA、蛋白质和脂质等关键细胞成分造成永久性损伤。⁵癌细胞的代谢和基因变化会导致基础ROS水平升高，使它们更容易受到进一步的氧化损伤。现有的治疗方法通过将肿瘤组织内的ROS水平提升到有害程度来利用这种脆弱性，而正常细胞由于其更强的氧化防御机制而不受影响。^{6, 7} 本文全面概述了基于ROS的光热疗法和声动力疗法在PCa治疗方面的最新进展。我们的研究探讨了ROS引发的细胞毒性的基本机制，以及纳米粒子（NPs）工程的新进展和联合治疗方法所展现的协同效应。本文通过解决现有问题并明确研究方向，展示了光热疗法（PTT）和声动力疗法（SDT）作为先进PCa治疗方法的未来潜力。

传统前列腺癌治疗方法

传统上，PCa的标准治疗方法由医疗提供者根据疾病的阶段、肿瘤的侵袭性以及患者的整体健康状况来定制。PCa的主要治疗方法包括前列腺切除术、放疗（RT）、雄激素剥夺疗法（ADT）和化疗。虽然这些方法在早期PCA中能够延长患者的生存期，但在治疗晚期PCA时效果较差。

PTT中ROS产生的机制

PTT通过直接的热损伤和氧化应激的产生来诱导肿瘤细胞死亡。²⁴将组织暴露在42至46°C之间的局部高温下会导致蛋白质变性、细胞膜破裂和DNA损伤。²⁵温度升高会引起线粒体功能障碍并破坏氧化还原平衡，从而产生包括超氧阴离子和羟基自由基在内的细胞内ROS。²⁶ROS的积累加剧了氧化损伤。

SDT中ROS产生的机制

SDT诱导ROS产生的主要机制是声空化效应，即振荡的超声波在肿瘤微环境中产生微气泡。这些气泡的破裂会在局部产生高压和高温环境，通过水分子和含氧物质的热分解产生ROS。⁵⁹当声敏剂遇到超声波时，会被激活并与分子氧相互作用，从而产生ROS。

PTT和SDT在前列腺癌治疗中的应用

临床前研究证实，将PTT与SDT结合使用在前列腺肿瘤模型中具有治疗效果。PTT通过近红外（NIR）照射纳米材料产生局部热量，而SDT则通过激活声敏剂来在组织深处生成ROS。表3总结了临床前PCA模型中使用的各种纳米材料和激活策略的多样性。基于金的纳米粒子（如Au@SiO₂和AuNR-介孔二氧化硅）能够深入组织发挥作用。

与多模式疗法结合以克服PTT/SDT的局限性

PTT和SDT在PCA治疗中显示出潜力，但每种技术都有其固有的局限性。PTT的效果受到近红外光穿透深度的限制，而SDT虽然可以到达更深的肿瘤部位，但产生的ROS量和选择性较低。值得一提的是，PTT面临的一个主要问题是肿瘤缺氧问题。由于氧气供应不足，依赖氧气的ROS（如单线态氧）的生成效率较低。

讨论

关于PTT和SDT作为PCA治疗方法的研究为非侵入性、肿瘤特异性治疗提供了新的方向，这些方法依赖于ROS介导的细胞毒性机制。本文展示了这两种方法在应对耐药性、缺氧条件和癌症复发方面的优势。 PTT和SDT的治疗机制是通过增强癌细胞的氧化敏感性来发挥作用，从而产生更多的ROS。

结论

光热疗法和声动力疗法代表了前列腺癌治疗技术的革命性进展。这些方法利用癌细胞对氧化应激的敏感性，在不损害正常组织的情况下产生局部细胞死亡。纳米技术的整合推动了治疗边界，实现了精确的肿瘤靶向和多模式治疗选择，并提供了实时成像能力。

CRediT作者贡献声明

Ridha.M. Lefta：验证、监督、软件开发、项目管理、方法学研究、数据分析、概念构建。 Samer Saleem Alshkarchy：撰写与编辑、监督、项目管理、数据分析、概念构建。 Thekra F. Ali：撰写与编辑、项目管理、数据分析、概念构建。 Majid S. Jabir：撰写与编辑、方法学研究、数据分析。

本研究未获得外部资助。

作者声明没有利益冲突。

致谢